OMIM Entry – # 613406 – WITTEVEEN-KOLK SYNDROME; WITKOS

TEKSTI

Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska on näyttöä siitä, että Witteveen-Kolkin oireyhtymä (WITKOS) johtuu heterotsygoottisesta mutaatiosta kromosomissa 15q24 sijaitsevassa SIN3A-geenissä (607776).

Joillakin samanlaista häiriötä sairastavilla potilailla on vierekkäisen geenin deleetio-oireyhtymä (chr15:72.15-73.85 Mb, NCBI36), joka sisältää SIN3A-geenin.

Witteveen ym. (2016) raportoivat 6 potilasta kahdesta sukuun liittymättömästä suvusta ja 3 singleton-potilasta, joilla oli älyllinen kehitysvammaisuus ja yleiset dysmorfiset kasvonpiirteet. Suurin osa potilaista oli lapsia, iältään 4-16-vuotiaita, mutta kummassakin kahdessa perheessä oli yksi lievästi sairastunut vanhempi. Potilailla oli lievä älyllinen kehitysvammaisuus, johon liittyi viivästynyttä kehitystä ja puheviivästymää, vaikka joillakin oli normaali motorinen ja puheenkehitys. Useilla oli autistista käyttäytymistä, ja kahdella oli hyvin hallittuja kohtauksia. Dysmorfisiin piirteisiin kuuluivat leveä otsa, pitkät kasvot, alaspäin laskeutuvat suulakihalkiot, litteä tai painunut nenäsilta, suuret lihaksikkaat korvat, pitkä ja sileä suulakihalkio, pieni suu ja terävä leuka. Muita muuttuvia piirteitä olivat lyhytkasvuisuus, mikrokefalia, nivelten hypermotiliteetti sekä pienet kädet ja jalat. Aivojen kuvantamisessa näkyi laajentuneita kammioita, ohut aivokurkiainen ja joissakin tapauksissa dysgyria tai polymikrogyria.

Kromosomi 15q24:n deleetio-oireyhtymä

Formiga ym. (1988) raportoivat kahdesta sukuun liittymättömästä potilaasta, joilla oli kromosomi 15q:n interstitiaalinen deleetio. Ensimmäisellä lapsella todettiin kohdunsisäinen ja synnytyksen jälkeinen kasvun hidastuminen, vakava psykomotorinen hidastuminen ja dysmorfiset kasvonpiirteet, mukaan lukien mikrokefalia, lievä mikrotalmia, hypertelorismi, vinot palpebraalihalkiot, epikanttaalipoimut, karsastus, hypopigmentoituneet iirikset, lyhyt nenä, mikroretrognatia, johon liittyi auki oleva suu ja korkeakaarinen kitalaki, sekä suuret korvat. Hänellä oli myös useiden varpaiden epänormaali asento. Karyotyyppianalyysi osoitti kromosomin 15q22-q25 deleetion. Toisella lapsella oli vaikea psykomotorinen jälkeenjääneisyys, hypotonia ja samanlainen kasvojen dysmorfia, johon liittyi pienet, vinot palpebraalihalkiot, mikrosilmäisyys, suuret korvat, hypopigmentoituneet iirikset ja mikroretrognatia, johon liittyi avoin suu ja kaareva suulaki. Hänellä oli kliinodaktylia, varpaiden epänormaali asento ja kardiovaskulaarisia poikkeavuuksia, jotka koostuivat väliseinän hypertrofiasta ja aortan ja keuhkovaltimon laajentumisesta. Karyotyyppianalyysi osoitti kromosomin 15q21-q24 deleetion.

Bettelheim ym. (1998) raportoivat kahdesta toisiinsa liittymättömästä sikiöstä, joilla oli ultraäänellä havaittu merkittävä vasemmanpuoleinen synnynnäinen palleatyrä. Toinen kuoli kohdussa ja toinen kuoli 10 minuuttia syntymän jälkeen. Karyotyyppianalyysi osoitti de novo interstitiaalisen kromosomin 15q24 deletion ensimmäisellä ja kromosomin 15q24-qter deletion toisella.

Cushman ym. (2005) raportoivat kolmesta potilaasta, joilla oli interstitiaalinen deleetio, joka koski kromosomia 15q24, joista kahdella oli kryptinen deleetio ja yhdellä sytogeneettisesti näkyvä deleetio kromosomissa 15q22.3-q24. Kaikilla potilailla oli globaalia kehitysviivästymää ja hypotoniaa. Kahdella miehellä oli hypogonadismi. Kahdella potilaalla raportoitiin olevan dysmorfisia kasvonpiirteitä, kuten epikanttaalipoimuja, karsastusta, mikrognatiaa ja kuppimaisia tai lovisia korvia, sekä digitaalisia poikkeavuuksia, kuten klinodaktylia ja sormien kapeneminen.

Sharp ym. (2007) raportoivat neljästä sukuun liittymättömästä pojasta, joilla oli lievä tai keskivaikea kehitysviivästymä ja dysmorfiset kasvonpiirteet ja jotka kaikki olivat heterotsygoottisia kromosomin 15q24 deletion suhteen. Kolmella pojalla oli alhainen syntymäpaino, lyhytkasvuisuus ja mikrokefalia. Dysmorfisiin piirteisiin kuuluivat korkea etummainen hiusraja, hypertelorismi, alaspäin kallistuneet kitalakeet, mediaalisten kulmakarvojen leveneminen, leveä nenän tyvi, jossa alae nasi on levenevä, pitkä sileä suulakihalkio ja täysi alahuuli. Kolmella oli nivelten löysyys, kahdella skolioosi ja kolmella hypospadia. Kaikilla oli digitaalisia poikkeavuuksia, kuten pitkät hoikat sormet ja proksimaalisesti istutetut peukalot. Kahdella oli kasvuhormonin puutos; kahta muuta ei ollut testattu.

Van Esch ym. (2009) raportoivat 33-vuotiaasta miehestä, jolla oli vaikea älyllinen jälkeenjääneisyys ja kromosomin 15q24 mikrodeleetio. Lapsuudessa todettiin hypertelorismia, leveä nenäsilta ja suuret korvat. Hänellä oli viivästynyt psykomotorinen kehitys ja hypotonia. Lapsena hän käyttäytyi hyperaktiivisesti ja sai aggressiivisia purkauksia, jotka vaativat laitoshoitoa. Kun hän oli 33-vuotias, hänellä todettiin synnynnäinen Morgagni-tyyppinen palleatyrä. Dysmorfisiin piirteisiin kuuluivat tuolloin liikalihavuus, karsastus, alaspäin kallistuneet silmänraja-aukot, pitkät kasvot, joilla oli korkea otsa, pitkä suulakihalkio ja korkeakaarinen suulaki. Hänellä oli myös pienet sukupuolielimet ja yksipuolinen kryptorchidismi. Sytogeneettisessä ja array CGH -analyysissä havaittiin de novo 3,1 Mb:n deletio kromosomissa 15q24, jossa oli katkoskohtia segmentaalisten duplikaatioklustereiden sisällä.

El-Hattab ym. (2009) raportoivat neljästä potilaasta, joilla oli 15q24-deleetio-oireyhtymä. Kaikilla oli kehitysviivästymää, lyhytkasvuisuutta, hypotoniaa, nivelten löysyyttä, digitaalisia poikkeavuuksia ja tyypillisiä kasvonpiirteitä, jotka muistuttivat aiemmin raportoituja tapauksia. El-Hattab ja muut (2009) päättelivät yleisiä raportoituja piirteitä tarkastellessaan, että 15q24-deleetio edustaa erillistä oireyhtymää. Yleisiä piirteitä ovat lievä tai vaikea kehitysviivästymä, hypotonia, lyhytkasvuisuus, digitaaliset poikkeavuudet, nivelten löysyys, genitaalipoikkeavuudet ja tyypilliset kasvonpiirteet, kuten korkea etummainen hiusraja, kasvojen epäsymmetria, korvien epämuodostumat, leveät mediaaliset kulmakarvat, alaspäin suuntautuneet kitalakihalkioalueet, hypertelorismi, epikanttaalipoimut, karsastus, pitkä sileä nielurisäke (philtrum), täyteläinen alahuuli ja leveä nenänpää. Distaalisten raajojen epämuodostumia ovat peukalon poikkeavuudet, pienet kädet, joissa on brakydaktylia, klinodaktylia ja jalkaterän ja nilkan epämuodostumat.

Witteveen ym. (2016) tunnistivat neljä uutta potilasta, joilla oli de novo heterotsygoottinen 15q24-deleetio, johon liittyi älyllinen kehitysvammaisuus ja dysmorfiset kasvonpiirteet. Aivojen kuvantaminen, joka tehtiin kahdelle potilaalle, osoitti kortikaalista dysgeneesiä, ohutta corpus callosumia ja vähentynyttä valkeaa ainetta/viivästynyttä myelinisaatiota. Toisella oli autismikirjon häiriö ja toisella kohtauksia. Deletion pienin päällekkäinen alue oli noin 200 kb, ja siihen kuului SIN3A-geeni.

Kromosomi 15q24:n duplikaatio-oireyhtymä

Kiholm Lund ym. (2008) raportoivat 2-vuotiaasta pojasta, jolla oli kromosomi 15q24:n mikroduplikaatio, joka oli vastavuoroinen kromosomi 15q24:n mikrodeleetion minimikriittisen alueen kanssa. Hänellä oli yleinen kehitysviivästymä, hypospadia ja dysmorfisia piirteitä, kuten matalat, taaksepäin kääntyneet korvat, leveä nenäsilta, hypertelorismi, alaspäin suuntautuvat palpebraalihalkiot, epikanttaalipoimut, paksu ylähuuli ja sileä philtrum. Hänellä oli myös digitaalisia poikkeavuuksia, kuten päällekkäiset sormet, hypoplastiset kynnet ja hypotonia. Vaikka duplikaatio periytyi terveeltä isältä, sitä pidettiin kliinisesti merkittävänä, koska koehenkilön fenotyyppi muistutti vastavuoroista deleetio-oireyhtymää.

El-Hattab ym. (2009) raportoivat 15-vuotiaasta pojasta, jolla oli lyhytkasvuisuus, lievä älyllinen jälkeenjääneisyys, hypertonia, tarkkaavaisuus- ja hyperaktiivisuushäiriö sekä Aspergerin oireyhtymä ja jolla oli 2,6 megatavun mikroduplikaatio kromosomissa 15q24, mukaan lukien 1,75 megatavun kriittinen alue. Hänellä oli pitkät kasvot, epikanttaalipoimut, alaspäin suuntautuneet kitalakeet, korkea nenäsilta, sileä suulakihalkio ja täysi alahuuli. Kahdella sisaruksella toisesta perheestä oli 2,11 megatavun duplikaatio kromosomissa 15q24, distaalisesti kriittiseltä alueelta, ja heillä esiintyi kehitysviivästymää, aksiaalista hypotoniaa, kapenevia sormia ja tyypillisiä kasvonpiirteitä, kuten hypertelorismia, litteää nenäsiltaa ja ulkonevia korvia. Nämä kaksi sisarusta perivät duplikaation äidiltään, jolla oli oppimisvaikeuksia.

Sharp ym. (2007) havaitsivat, että kolmen potilaan proksimaaliset murtumakohdat karttuivat yhteiselle alueelle, jota nimitettiin BP1:ksi, korkean resoluution oligonukleotidiryhmäanalyysillä neljästä sukuun liittymättömästä potilasryhmästä, joilla oli 15q24-deleetioita, joiden koko vaihteli välillä 1,7 ja 3,9 Mb. Kahdella näistä tapauksista oli myös yhteinen distaalinen taitekohta, BP3, ja kolmannella tapauksella oli vaihtoehtoinen distaalinen taitekohta, BP2. Kaikki nämä taitekohdat sijaitsivat hyvin identtisissä segmentaalisissa duplikaatioklustereissa. Neljännellä potilaalla oli epätyypillinen deleetio, jossa oli ainutlaatuisia katkaisupisteitä, jotka esiintyivät ei-toistuvissa sekvensseissä. Pienin kriittinen deletioalue oli 1,7 Mb BP1:n ja BP2:n välillä. Kolmessa testatussa tapauksessa deleetiot olivat de novo äidin kromosomissa. Molekyylimekanismiksi ehdotettiin ei-allelista homologista rekombinaatiota (NAHR).

Potilaalla, jolla oli 15q24-deleetio-oireyhtymä, Van Esch ym. (2009) havaitsivat, että proksimaalinen murtumakohta karttui Sharp ym. (2007) määrittelemälle LCR-alueelle (low-copy repeat), joka on BP1:n läheisyydessä, ja että distaalinen murtumakohta osui BP2:een. Van Esch ja muut (2009) huomauttivat, että sekä heidän potilaallaan että Sharp ja muiden (2007) raportoimalla potilaalla, jolla oli palleatyrä, oli deletioita, jotka ulottuivat kohti sentromeeria ja kattoivat lähes koko 15q24.1-sytogeneettisen kaistan. El-Hattab ja muut (2009) raportoivat kahdesta potilaasta, joilla oli proksimaalisempia murtumakohtia, jotka olivat samanlaisia kuin Van Eschin ja muiden (2009) sekä Sharpin ja muiden (2007) potilailla, mutta synnynnäisestä palleatyrästä ei raportoitu.

El-Hattab ym. (2009) tunnistivat kaksi uutta 15q24-deleetio-oireyhtymään liittyvää LCR-klusteria Sharpin ym. (2007) raportoimien kolmen lisäksi ja nimesivät ne LCR15q24A:ksi ja LCR15q24C:ksi. BP1, BP2 ja BP3 nimettiin vastaavasti LCR15q24B, LCR15q24D ja LCR15q24E. Kaikkien näiden 7 potilaan deletio- ja duplikaatiomurtumakohtien osoitettiin sijoittuvan näille LCR-alueille. Kaikilla neljällä potilaalla, joilla oli kromosomin 15q24 deleetio, oli sama 1,7 megatavun kriittinen alue, jonka Sharp ym. tunnistivat (2007). El-Hattab et al. (2009) havaitsema mikroduplikaatio yhdellä potilaalla sisälsi myös 1,7 megatavun kriittisen alueen, mutta toinen mikroduplikaatio kahdessa sisaruksessa oli kriittisen alueen ulkopuolella. Kaiken kaikkiaan havainnot viittasivat siihen, että NAHR on kromosomi 15q24:n deleetio/duplikaation mekanismi.

Witteveen ym. (2016) tunnistivat WITKOS-tautia sairastavista kuudesta potilaasta kahdesta sukuun liittymättömästä suvusta ja kolmesta sukuun liittymättömästä yksittäispotilaasta viisi erilaista heterotsygoottista katkaisevaa mutaatiota WITKOS-geenin SIN3A:n geenissä (607776.0001-607776.0005). Eksomisekvensoinnilla löydettyjen mutaatioiden ennustettiin johtavan haploinsuffisienssiin. Fenotyyppi oli samanlainen kuin kromosomin 15q24 deleetio-oireyhtymää sairastavilla potilailla, mikä viittaa siihen, että SIN3A:n haploinsuffisienssi on pääasiallinen syy kyseisen häiriön fenotyyppiin.

Witteveen ym. (2016) havaitsivat, että Sin3a:n tyrmääminen shRNA:n avulla hiirillä johti kortikaalisten progenitorineuronien merkittävään vähenemiseen proliferatiivisella alueella. Sin3a:n menetys aiheutti myös muutoksen neuronien identiteetissä, mikä viittaa siihen, että sitä tarvitaan asianmukaiseen erilaistumiseen, ja aiheutti poikkeavia kortikokortikaalisia projektioita, joilla oli epänormaali callosal-aksonien pidentyminen ja poikkeama kontrolliin verrattuna. Havainnot olivat johdonmukaisia sen kanssa, että Sin3a:lla on kriittinen rooli nisäkkäiden aivokuoren kehityksen säätelyssä.