TEXT
Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska se edustaa vierekkäisen geenin deleetio-oireyhtymää (chr1: 145.0-146.4 Mb, NCBI36).
Vrt. 274000 toisesta vierekkäisen geenin deleetio-oireyhtymästä, TAR-oireyhtymästä (thrombocytopenia-absent radius), joka karttuu kromosomin 1q21 päällekkäiselle alueelle.1.
Kliiniset piirteet
Mefford ym. (2008) havaitsivat 21 potilaan joukossa, joilla oli 1,35 megatavun deletio kromosomissa 1q21.1, huomattavaa vaihtelua mikrodeleetion fenotyyppisen ilmentymisen tasossa; fenotyyppeihin kuuluivat lievä tai keskivaikea älyllinen jälkeenjääneisyys, mikrokefalia, sydänpoikkeavuudet ja kaihi. Suurimmalla osalla henkilöistä, joilla oli deleetio, oli ollut lievää tai keskivaikeaa kehitysviivästymää (16:lla 21:stä, 76,2 %) ja dysmorfisia piirteitä (17:llä 21:stä, 81 %), mikä oli yhdenmukaista heidän määrityskriteeriensä kanssa. Kolmella vanhemmalla oli myös lievä deletio; viidellä koehenkilöllä oli kuitenkin normaali kognitiivinen kehitys, ja neljällä vanhemmalla, joilla ei ilmeisesti ollut deletioita, oli sama deletio. Lisäksi 21:stä potilaasta 14:llä (66,7 %) ja kahdella deletoituneella vanhemmalla oli mikrokefalia tai suhteellinen mikrokefalia. Muita fenotyyppisiä piirteitä, joita havaittiin useammalla kuin yhdellä potilaalla, jolla oli deleetio, olivat nivelsiteiden löysyys tai nivelten hypermobiliteetti viidellä, synnynnäinen sydämen poikkeavuus kuudella, hypotonia viidellä, kouristukset kolmella ja kaihi kolmella. Kasvojen poikkeavuudet olivat melko vaihtelevia ja yleensä lieviä. Eri murtumispisteillä olevien deleetioiden kantajien välillä ei ollut merkittäviä fenotyyppisiä eroja. Mielenkiintoista on, että sama deletio kuvattiin äskettäin skitsofreniaa sairastavalla aikuispotilaalla (Walsh ym., 2008). Mefford ym. (2008) kartoittivat tämän potilaan murtumakohdan ja havaitsivat sen olevan identtinen heidän potilasnäytteessään havaitun murtumakohdan kanssa. Mefford ym. (2008) totesivat, että he löysivät tämän deleetion 0,5 prosentilla tutkituista potilaista, joilla oli kehityshäiriöitä.
Brunetti-Pierri ym. (2008) raportoivat lisäksi 21 koehenkilöstä, joilla oli 1q21-mikrodeleetio. Viidellätoista oli 1,35 Mb:n deleetio ja lisäksi kuudella oli deleetio, joka käsitti 1,35:n ja TAR:n kriittisen alueen ja ulottui yhteensä noin 2 Mb:iin (274000). Suurin osa mikrodeleetioista oli periytyviä, ja todettiin epätäydellinen läpäisevyys. Suurimmalla osalla koehenkilöistä ja heidän sairastuneista vanhemmistaan todettiin mikrokefalia. Mikrodeleetiotapausten (koehenkilöt, vanhemmat ja sisarukset, joilla on mikrodeleetio) keskimääräinen Z-pistemäärä oli -2,53 (95 prosentin luottamusväli = -2,96; -2,11). Ainoastaan koehenkilöiden tilastollinen analyysi tuotti Z-pistemääräksi -2,55 (95 %:n CI -3,12; -1,98). Kirjoittajat totesivat, että makroksefaliaa esiintyy suurimmalla osalla potilaista, joilla on vastavuoroinen mikroduplikaatio (612475). Potilailla, joilla oli 1q21-mikrodeleetio, oli yleisimpinä dysmorfisina kasvonpiirteinä frontaalipomotus, syvät silmät ja sipulimainen nenä. Joissakin, mutta ei kaikissa tapauksissa, havaittiin lukuisia muita synnynnäisiä poikkeavuuksia. Joillakin todettiin tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriö (ADHD), aggressiivinen käyttäytyminen ja kohtaushäiriöt. Monet potilaat olivat liian nuoria, jotta täydelliset kognitiiviset ja käyttäytymispoikkeavuudet olisi voitu tunnistaa. Oppimisvaikeuksia raportoitiin useilla sairastuneiden vanhemmilla.
Bernier ym. (2016) vertasivat 19 potilaan, joilla oli 1q21.1-deleetio, ja 19 potilaan, joilla oli 1q21.1-duplikaatio (612475), fenotyyppiä, joka oli todettu kliinisen geenitestin avulla. Deleeraation ja duplikaation kantajilla oli useita yhteisiä piirteitä, kuten rajallinen kognitiivinen toimintakyky, heikentynyt hieno- ja karkeamotoriikka, artikulaatiohäiriöt ja hypotonia. Deleetio-tapauksissa yleisimpiä psykiatrisia häiriöitä olivat sisäistävät häiriöt, kuten mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöt (26 %). Yleisimmin raportoituja muita kuin neurologisia lääketieteellisiä ongelmia olivat lyhytkasvuisuus (50 %), kaihi (33 %) ja sydänongelmat (33 %). Duplikaation kantajilla yleisimpiä psykiatrisia/kehityshäiriöitä olivat autismikirjon häiriö (41 %), ADHD (29 %) ja älyllinen kehitysvammaisuus (29 %). Yleisimmin raportoituja muita kuin neurologisia lääketieteellisiä ongelmia olivat skolioosi (36 %), lyhytkasvuisuus (27 %) ja mahahaava (27 %). Deleetiokantajilla esiintyi mikrokefaliaa, kun taas duplikaatiokantajilla makrokkefalia oli yleinen.
Molekyyligenetiikka
Tutkimalla 5 218 potilasta, joilla oli selittämätöntä henkistä jälkeenjääneisyyttä, autismia tai synnynnäisiä poikkeavuuksia, kromosomissa 1q21.1 olevien mikrodeleetioiden tai mikroduplikaatioiden esiintymisen varalta Mefford ym. (2008) havaitsivat, että 25:llä potilaalla oli toistuva 1,35 megabitin deletio. Niistä 21 koehenkilöstä, joilla ei ollut sekundaarisia karyotyyppipoikkeavuuksia, 1q21.1-deleetio oli de novo 7:llä (3:lla äidin, 1:llä isän ja 3:lla määrittelemättömän vanhempien alkuperän perusteella), 3:lla äidin, 4:llä isän ja 7:llä tuntemattoman periytymisen perusteella (koska vanhemmat eivät olleet käytettävissä tutkimusta varten). Kolme vanhempaa, joilla oli deleetio, olivat ilmeisesti sairastumattomia, ja neljällä oli lievä sairaus. Deleetio puuttui 4 737 kontrollihenkilön sarjasta (p = 1,1 x 10(-7)). Sama deleetio havaittiin kolmella henkilöllä 788:n kehitysvammaisen ja synnynnäisistä poikkeavuuksista kärsivän potilaan riippumattomassa otoksessa. Minimaalisesti deletoitunut alue ulottuu noin 1,35 Mb:n alueelle kromosomissa 1, 143,65-145 Mb:n alueelle (NCBI:n build 35:n mukaan) tai 145-146,35 Mb:n alueelle (NCBI:n build 36:n mukaan), ja se sisältää ainakin 7 geeniä. Vastavuoroinen duplikaatio (612475) esiintyi yhdeksällä lapsella, joilla oli kehitysvammaisuutta tai autismin kirjon häiriöitä (ASD) ja muita vaihtelevia piirteitä (p = 0,02). Koska geenien GJA5 (121013) ja GJA8 (600897) mutaatiot aiheuttavat sydän- ja silmäfenotyyppejä, Mefford ym. (2008) sekvensoivat näiden geenien jäljelle jääneet alleelit deleetioiden kantajilla, mutta eivät löytäneet mutaatioita. Epigeneettisissä merkinnöissä ei ollut merkittävää eroa sairastuneiden ja sairastumattomien deleetioiden kantajien välillä. Tämä deleetio oli raportoitu potilailla, joilla oli eristettyjä sydänvikoja (Christiansen ym., 2004), kaihi (Redon ym., 2006), mullerian aplasia (Cheroki ym., 2008), autismi (Autism Genome Project Consortium, 2007) ja skitsofrenia (Stefansson ym., 2008, International Schizophrenia Consortium, 2008, ja Walsh ym., 2008). Mefford ja muut (2008) totesivat, että vaikka he havaitsivat useita deletion kantajia, jotka eivät ole sairastuneet, on mahdollista, että näennäisesti sairastumattomilla vanhemmilla, joilla on 1q21-deleetio, voi olla deletion kanssa yhteensopivia hienovaraisia fenotyyppisiä piirteitä, jotka ilmenevät kliinisessä jatkotutkimuksessa. Yhdellä heidän potilaistaan havaittiin hienovarainen kaihi ja avoin valtimotiehyt (ductus arteriosus) vasta sen jälkeen, kun 1q21-deleetio oli löydetty.
Brunetti-Pierri ym. (2008) ehdottivat, että 1q21-välillä sijaitseva HYDIN-paralogi (HYDIN2; 610813) on annosherkkä geeni ja että yhden kopion deleetio on vastuussa mikrokefaliasta, joka havaittiin heidän 21:stä koehenkilöstä koostuvassa ryhmässään, jolla oli 1q21-mikrodeleetio. HYDIN2-geeni ilmentyy yksinomaan aivoissa.
Tutkittaessa suuria kopioluvun variantteja (CNV), jotka segregoituvat harvinaisilla frekvensseillä (0,1-1,0 %) yleisessä väestössä neurologisten sairauksien kandidaattilokkeina, Itsara ym. (2009) vertasivat 2500 henkilön tutkimuksessaan löytämiään suuria CNV:itä julkaistuun aineistoon, joka oli saatu sairastuneista henkilöistä yhdeksässä genomitutkimuksessa, joissa oli tutkittu skitsofreniaa, autismia ja mielenterveyspuutoksia. He löysivät näyttöä siitä, että kromosomin 1q21 deleetio liittyy autismiin ja skitsofreniaan (CNV p = 1,67 x 10(-4)). He tunnistivat tällä alueella 27 CNV:tä, joista 24:llä oli yhteys sairauteen.
Sahoo ym. (2011) analysoivat 38 779 henkilöä, jotka ohjattiin diagnostiseen laboratorioon mikrosirutestausta varten, kopiolukuvarianttien esiintymisen varalta, jotka kattavat 20 oletettua skitsofrenia-alttiuspaikkaa. He analysoivat myös niiden henkilöiden tutkimusaiheita, joiden kopiolukumuunnokset olivat päällekkäisiä niiden muunnosten kanssa, jotka löydettiin 6:lla skitsofrenian vuoksi lähetetyllä henkilöllä. Kun suuremmat voitot tai menetykset, jotka kattoivat muita geenejä ehdokaslokusten ulkopuolella (esim. koko käsivarren voitot/menetykset), jätettiin pois, Sahoo ja muut (2011) tunnistivat 1113 henkilöä, joilla oli skitsofrenia-alttiuslokuksia sisältäviä kopiolukuvariantteja, ja 37 henkilöä, joilla oli kopiolukuvariantteja, jotka olivat päällekkäisiä niiden kanssa, joita esiintyi skitsofrenian vuoksi lähetetyillä kuudella henkilöllä. Näistä 1035:llä oli kopiolukuvariantti yhdessä kuudesta toistuvasta lokuksesta: 1q21.1 (612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) ja 22q11.2 (192430, 608363). Sahoo ym. (2011) tunnistivat 18 yksilöä, joilla oli 1q21.1-deleetio; 12 oli de novo, 18 äidin perimää, 15 isän perimää ja 73 tuntematonta perimää. Keski-ikä diagnoosin tekohetkellä oli 7,5 vuotta ja ikähaarukka 0,2-41 vuotta, ja tutkimusaiheita olivat muun muassa kehitysviivästymä, autismi, menestymishäiriö, dysmorfiset piirteet, kouristukset, synnynnäinen sydänsairaus, polydaktylia ja makroksefalia. Sahoo ja muut (2011) tutkivat 107 1q21.1-mikrodeleetiopotilasta 23 250:stä heidän laboratorioonsa lähetetystä tapauksesta, ja niiden ilmaantuvuus oli 0,46 %, kun taas Itsaran ja muiden (2009) raportoima ilmaantuvuus oli 3 potilasta 5 674:stä kontrolleista (p = alle 0,0001). Aiemmin raportoidussa tapaus-kontrolli-vertailussa skitsofreniapopulaatioissa havaittiin esiintymistiheydeksi 0,2 % verrattuna 0,023 %:iin (Kirov ym., 2009). Vaihtelevan neurologisen kehityshäiriön populaatiossa tehdyssä tapaus-kontrolli-vertailussa raportoitu frekvenssi oli 0,47 %, joka on samankaltainen kuin Sahoon ym. (2011) populaatiossa havaittu frekvenssi, kun kontrollifrekvenssi oli 0,0 % (Vassos ym., 2010). Sahoo ym. (2011) päättelivät, että heidän tutkimuksensa, joka oli siihen mennessä laajin skitsofrenia-alttiuslokusten genotyyppi-ensimmäinen analyysi, tulokset viittasivat siihen, että skitsofreniaan liittyvien kopiolukuvarianttien fenotyyppiset vaikutukset ovat pleiotrooppisia, ja viittasivat siihen, että useiden neurologisten kehityshäiriöiden välillä on yhteisiä biologisia polkuja.
Kaminsky ym. (2011) esittivät siihen mennessä suurimman kopiolukuvarianttien tapaus- ja kontrollitutkimuksen, joka käsitti 15 749 International Standards for Cytogenomic Arrays -standardin mukaista tapausta ja 10 118 julkaistua kontrollia, keskittyen toistuviin deleetioihin ja duplikaatioihin, jotka koskivat 14 kopiolukuvarianttialuetta. Kontrolleihin verrattuna 14 deleetiota ja 7 duplikaatiota olivat merkittävästi yliedustettuina tapauksissa, mikä antoi kliinisen diagnoosin patogeeniseksi. Deleetio 1q21.1 tunnistettiin 55 tapauksessa ja 3 kontrollissa, jolloin p-arvo oli 5,38 x 10(-9) ja frekvenssi 1 286 tapauksesta.
Dumas ym. (2012) käyttivät erikoistuneita bioinformatiikkatyökaluja, jotka oli kehitetty pitkälle duplikoituneiden DUF1220-sekvenssien pisteyttämiseen, toteuttaakseen kohdennetun 1q21-matriisin vertailevan genomihybridisaation 42:lla henkilöllä, joilla oli 1q21-assosioitunut mikrokefalia ja makrokkefalia. Dumas ym. (2012) osoittivat, että tutkituista 53:sta 1q21-alueen geenistä DUF1220-sekvenssejä sisältävillä geeneillä oli vahvin yhteys aivojen kokoon henkilöillä, joilla oli 1q21:een liittyvä mikrokefalia, erityisesti kolmen evolutiivisesti konservoituneen DUF1220-kloonin CON1 (p = 0,0079), CON2 (p = 0,0134) ja CON3 (p = 0,0116) osalta. Mielenkiintoista oli, että kaikilla NBPF-perheeseen (esim. 610414) kuuluvilla 1q21:n DUF1220:tä koodaavilla geeneillä oli deletoituneiden ryhmässä merkitseviä korrelaatioita otsa- ja takaraivopään ympärysmitan Z-pisteiden kanssa. Samankaltaisessa tutkimuksessa, joka tehtiin muussa kuin sairauspopulaatiossa, Dumas ym. (2012) osoittivat, että DUF1220:n kopiomäärä korreloi voimakkaimmin aivojen harmaan aineen tilavuuden kanssa (CON1, p = 0,0246 ja CON2, p = 0,0334). Huomionarvoista on, että vain DUF1220-sekvenssit olivat johdonmukaisesti merkittäviä sekä tautipopulaatioissa että muissa kuin tautipopulaatioissa. Dumas ym. (2012) päättelivät, että yhdessä heidän tietonsa osoittivat vahvasti DUF1220-kopiomäärän häviämisen 1q21-assosioituneen mikrokefalian etiologiassa ja tukivat näkemystä, jonka mukaan DUF1220-domeenit toimivat aivojen koon evolutiivisen, patologisen ja normaalin vaihtelun yleisinä vaikuttajina.