OMIM Entry – # 607426 – COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 1; COQ10D1

TEKSTI

Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska on näyttöä siitä, että primaarinen koentsyymi Q10:n puutos-1 (COQ10D1) aiheutuu homotsygoottisesta tai yhdistelmäheterotsygoottisesta mutaatiosta kromosomissa 4q21 sijaitsevassa COQ2-geenissä (609825), joka koodaa parahydroksibentsoidi-polyprenyltransferaasia.

Primäärinen CoQ10-puutos on harvinainen, kliinisesti heterogeeninen autosomaalinen resessiivinen sairaus, joka johtuu mutaatiosta jossakin koentsyymi Q:n synteesiin suoraan osallistuvia proteiineja koodaavista geeneistä (katsaus Quinzii ja Hirano, 2011). Koentsyymi Q10 (CoQ10) eli ubikinoni on liikkuva lipofiilinen elektronin kuljettaja, joka on kriittinen mitokondrioiden sisemmän kalvon hengitysketjun elektroninsiirrolle (Duncan ym., 2009).

Häiriöön on yhdistetty 5 pääfenotyyppiä, mutta molekulaarista perustaa ei ole selvitetty useimmilla häiriötä sairastavilla potilailla eikä selviä genotyyppi/fenotyyppi-korrelaatioita ole. Fenotyyppeihin kuuluvat enkefalomyopaattinen muoto, johon liittyy kouristuksia ja ataksiaa (Ogasahara ym., 1989); monijärjestelmäinen infantiili muoto, johon liittyy enkefalopatiaa, kardiomyopatiaa ja munuaisten vajaatoimintaa (Rotig ym., 1989), 2000); pääasiassa pikkuaivoihin liittyvä muoto, johon liittyy ataksia ja pikkuaivojen surkastuminen (Lamperti ym., 2003); Leighin oireyhtymä, johon liittyy kasvun hidastuminen (van Maldergem ym., 2002); ja yksittäinen myopaattinen muoto (Lalani ym., 2005). Oikea diagnoosi on tärkeä, koska joillakin potilailla voi olla suotuisa vaste CoQ10-hoitoon.

Primäärisen koentsyymi Q10-puutoksen geneettinen heterogeenisuus

Vrt. myös COQ10D2 (614651), joka johtuu mutaatiosta PDSS1-geenissä (607429) kromosomissa 10p12; COQ10D3 (614652), joka johtuu PDSS2-geenin (610564) mutaatiosta kromosomissa 6q21; COQ10D4 (612016), joka johtuu COQ8-geenin (ADCK3; 606980) mutaatiosta kromosomissa 1q42; COQ10D5 (614654), joka johtuu mutaatiosta COQ9-geenissä (612837) kromosomissa 16q21; COQ10D6 (614650), joka johtuu mutaatiosta COQ6-geenissä (614647) kromosomissa 14q24; COQ10D7 (616276), joka johtuu mutaatiosta COQ4-geenissä (612898) kromosomissa 9q34; COQ10D8 (616733), joka johtuu mutaatiosta COQ7-geenissä (601683) kromosomissa 16p13; ja COQ10D9 (619028), joka johtuu mutaatiosta COQ5-geenissä (616359) kromosomissa 12q24.

Sekundaarisen CoQ10-puutoksen on raportoitu liittyvän glutaarihappoasiduria tyyppi IIC:hen (MADD; 231680), joka johtuu kromosomissa 4q sijaitsevan ETFDH-geenin (231675) mutaatiosta, ja ataksia-okulomotorisen apraksian oireyhtymä-1:een (AOA1; 208920), joka johtuu mutaatiosta kromosomissa 9p13 sijaitsevassa APTX-geenissä (606350).

Ogasahara ym. (1989) raportoivat kahdesta sisaruksesta, joilla oli varhaislapsuudesta lähtien etenevä lihasheikkous, epänormaali väsymys ja keskushermoston toimintahäiriö. Molemmille sisaruksille kehittyi oppimisvaikeus ja EEG:ssä todettiin epileptiopoikkeavuuksia, joskin vain nuoremmalle sisarelle kehittyi kohtaushäiriö. Vanhempi sisko sai eteneviä pikkuaivo-oireita 12 vuoden iässä. Molemmilla sisaruksilla oli levossa maitohappoasidemia ja episodinen myoglobinuria. Molemmilla tytöillä luurankolihaksen mitokondrioiden koentsyymi Q10:n (CoQ10) pitoisuus oli voimakkaasti alentunut (3,7 % ja 5,4 % normaalista), vaikka seerumin ja fibroblastien pitoisuudet olivat normaalit. Kirjoittajat päättelivät, että CoQ10:n kudosspesifinen puutos on luurankolihaksessa ja aivoissa. Lihaksen mitokondriokompleksit I, II, III ja IV olivat normaalit, mutta kompleksi I-III:n ja kompleksi II-III:n, jotka molemmat tarvitsevat CoQ10:tä elektroninkuljettajana, aktiivisuus oli vähentynyt. Vaikka nestekromatografinen analyysi ei osoittanut CoQ10:n biosynteesin välituotteiden kertymistä, Ogasahara ja muut (1989) ehdottivat, että CoQ10:n biosynteesi oli todennäköisesti estynyt.

Sobreira ym. (1997) raportoivat potilaasta, jolla oli viivästynyttä motorista kehitystä, proksimaalista heikkoutta, rasitusväsymystä, episodista rasituksen aiheuttamaa myoglobinuriaa ja kouristuksia. Seerumin kreatiinikinaasi ja laktaatti olivat koholla. Luurankolihaksen biopsiassa todettiin räsypunaisia kuituja, sytokromi c -oksidaasipuutteisia kuituja ja lipidin ylimäärää; mitokondrioiden CoQ10-pitoisuus oli alle 25 % normaalista.

Boitier ym. (1998) raportoivat pojasta, jolla oli viivästynyt motorinen kehitys, proksimaalinen heikkous, kohonnut kreatiinikinaasi, pikkuaivojen ataksia, kouristuskohtauksia, verkkokalvon lievä pigmenttirappeuma ja kohonnut seerumin ja CSF:n laktaatti. Lihasbiopsiassa todettiin räsypunaisia kuituja, epänormaaleja mitokondrioita ja lipidipisaroita. Potilaan luurankolihaksen mitokondrioiden CoQ10-pitoisuus oli selvästi alentunut (6 % normaalista).

Di Giovanni ym. (2001) raportoivat kahdesta veljeksestä, joilla oli myopaattinen ”osittainen” CoQ10-puutos (39 % ja 35 % normaalista).

Rotig ym. (2000) raportoivat perheestä, jossa kolmella sairastuneella sisaruksella oli CoQ10-puutos useissa kudoksissa, mikä vaikutti luurankolihaksen ja keskushermoston lisäksi useisiin elinjärjestelmiin. Pojalle kehittyi nefroottinen oireyhtymä, joka johti munuaisten vajaatoimintaan ja vaati munuaisensiirron, etenevää ataksiaa, yleistynyttä amyotrofiaa, retinitis pigmentosaa, molemminpuolista sensorineuraalista kuuroutta ja hypertrofista kardiomyopatiaa. Hän oli pyörätuoliin sidottu 12-vuotiaana. Vanhemmalla sisarella oli sairauden vaikea muoto, jolla oli samanlaiset oireet kuin veljellä, ja hän kuoli 8-vuotiaana neurologisen tilan nopean heikkenemisen jälkeen. Toisella sisarella oli sensorineuraalinen kuurous, nystagmus, ataksia, lievä älyllinen jälkeenjääneisyys ja nefroottinen oireyhtymä, johon liittyi glomeruluskleroosi. Biokemiallinen aktiivisuusanalyysi osoitti CoQ10:n puutetta lymfosyyteissä ja fibroblasteissa, ja suorassa mittauksessa fibroblasteissa ei havaittu CoQ10:tä. Tarkemmat analyysit osoittivat, että CoQ10:n syntetisointikyvyssä oli spesifinen vika, mikä sai Rotigin ja muut (2000) tutkimaan trans-prenyylitransferaasia (PDSS1; 607429), entsyymiä, joka pidentää kinonin prenyylisivuketjua. PDSS1:n sekvenssianalyysissä ei kuitenkaan havaittu tautia aiheuttavaa mutaatiota.

Musumeci ym. (2001) raportoivat kuudesta potilaasta, joista kolme oli sisaruksia, joilla oli samankaltaiset kliiniset piirteet, mukaan lukien pikkuaivojen ataksia, pikkuaivojen surkastuminen ja lihasten CoQ10-puutos, joka reagoi CoQ10-lisäykseen. Vaihtelevia löydöksiä olivat kouristukset, kognitiiviset häiriöt, myoklonus, heikkous ja skolioosi. CoQ10-pitoisuus lihaksissa vaihteli 26-35 %:sta ja fibroblasteissa 54-71 %:sta, ja molemmat olivat merkittävästi pienempiä kuin kontrolleissa. Quinzii ja muut (2005) havaitsivat kolmessa sisaruksessa, joilla oli Musumecin ja muiden (2001) raportoima pikkuaivojen ataksia, pikkuaivojen surkastuminen ja CoQ10:n puute lihaksissa, jotka reagoivat CoQ10-lisäravinteeseen, mutaation aprataxiinigeenissä (APTX; 606350.0006), joka sopii yhteen ataksia-okulomotoriikka-apraxia-oireyhtymän oireyhtymän (AOA; 208920) kanssa. CoQ10-puutoksen uskottiin olevan näillä potilailla sekundaarinen. Quinzii ym. (2005) havaitsivat, että kahdella muulla Musumecin ym. (2001) raportoimalla potilaalla ja 11 muulla potilaalla, joilla oli CoQ10-puutos, ei ollut mutaatioita APTX-geenissä, mikä viittaa siihen, että se ei ole yleinen CoQ10-puutoksen syy.

Van Maldergem ym. (2002) raportoivat kahdesta sisaruksesta, joilla oli kasvojen dysmorfismi ja joilla oli aksiaalinen hypotonia ja kyvyttömyys menestyä lapsuudessa. Muita fenotyyppisiä piirteitä olivat älyllinen jälkeenjääneisyys, epänormaali kävely, spastisuus, hyperrefleksia, lihasatrofia, kohonnut maitohappo ja hypersignaalit caudaatissa ja putamenissa yhdellä potilaalla. Molemmille annettiin Leighin oireyhtymän diagnoosi (256000). CoQ10:n antaminen lisäravinteena johti merkittävään kliiniseen paranemiseen. Tutkimukset osoittivat, että lihasten CoQ10-tasot olivat selvästi alentuneet: 5 % yhdellä sisarella ennen hoitoa ja 60 % toisella hoidon aikana. Molempien sisarusten lymfoblastien CoQ10-pitoisuus oli vähentynyt 50 prosenttia. Van Maldergem ja muut (2002) ehdottivat, että CoQ10:n puute voi ilmetä Leighin oireyhtymänä.

Lamperti ym. (2003) havaitsivat merkittävän CoQ10:n puutteen 18:ssa 135:stä lihasbiopsiasta, jotka otettiin potilailta, joilla oli geneettisesti määrittelemätön pikkuaivojen ataksia. Kolmelletoista potilaalle kehittyi vartaloon, raajoihin ja puheeseen vaikuttava ataksia 10 ikävuoteen mennessä; osalle potilaista ataksia oli puhjennut jo pikkulapsuudessa. Vaihtelevia liitännäispiirteitä olivat muun muassa kouristukset, kehitysviive, henkinen jälkeenjääneisyys, pyramidaalioireet, myoklonus ja oftalmopareesi. Taudin kulku oli etenevä. Kaikilla potilailla todettiin magneettikuvauksessa pikkuaivojen surkastumista, ja useimmilla oli normaalit lihasbiopsiat.

Gironi ym. (2004) raportoivat kahdesta veljeksestä, joilla oli myöhään alkanut CoQ10-puutos 39 ja 30 vuoden iässä, ja joille oli ominaista pikkuaivojen ataksia, lihaskrampit, liikunta-intoleranssi ja muistihäiriöt. Aivojen kuvantaminen osoitti pikkuaivojen surkastumista. Lisäksi molemmilla potilailla oli hypergonadotrooppinen hypogonadismi, jossa seerumin testosteroni oli alentunut, luteinisoiva hormoni alentunut ja follikkelia stimuloiva hormoni lisääntynyt. Hoito suun kautta otettavalla CoQ10-lisäravinteella johti oireiden paranemiseen.

Lalani ym. (2005) raportoivat pojasta, jolla oli liikunta-intoleranssia, räsypunaisia kuituja ja lihasten CoQ10-puutos (46 % normaalista), mutta jolla ei ollut myoglobinuriaa tai keskushermoston osallistumista. Hoito CoQ10-lisäravinteella johti merkittävään kliiniseen paranemiseen. Tapaus laajensi häiriön kliinistä kirjoa.

Potilaat, joilla on osoitettu mutaatioita COQ2-geenissä

Salviati ym. (2005) raportoivat 33 kuukauden ikäisestä pojasta, jolla oli infantiili enkefalomyopatia, nefropatia ja koentsyymi Q10:n puutos. Tauti näytti olevan autosomaalinen resessiivinen periytyvä ominaisuus, koska potilaan vanhemmat olivat ensiserkkuja ja hänen 9 kuukauden ikäisellä sisarellaan, jolla oli nefropatia, oli myös koentsyymi Q10:n puutos fibroblasteissa. Koehenkilöllä ilmeni proteinuriaa 12 kuukauden iässä; munuaisbiopsia paljasti fokaalisen ja segmentaalisen glomeruloskleroosin. Neurologinen arviointi osoitti hypotoniaa, lievää psykomotorista viivästymistä ja näköatrofiaa. Kun koentsyymi Q10:n puutos osoitettiin ja CoQ10-lisä aloitettiin, neurologiset oireet paranivat dramaattisesti.

Diomedi-Camassei ym. (2007) raportoivat kahdesta sukuun liittymättömästä lapsesta, joilla oli CoQ10-puutos ja joilla ilmeni vaikea varhain alkanut nefroottinen oireyhtymä. Ensimmäinen potilas oli 22 kuukauden ikäinen itäeurooppalaista alkuperää oleva poika, jolle kehittyi nopeasti etenevä steroidiresistentti nefroottinen oireyhtymä 18 kuukauden iässä ja jolle aloitettiin peritoneaalidialyysi. Munuaisbiopsia osoitti podosyyttihypertrofiaa ja kollapsoivaa glomerulopatiaa. Tubulointerstitiaalisessa osastossa todettiin laaja mikrokystien muodostuminen, fokaalinen tubulaarinen atrofia ja interstitiaalinen fibroosi. Ultrastruktuuritutkimuksessa todettiin podosyyttejä, joissa oli laaja jalkalisäkkeen poistuma ja joissa oli epänormaaleja mitokondrioita. Hänellä ei ollut merkkejä neuromuskulaarisesta osallistumisesta. Toinen potilas oli 6 kuukauden ikäinen italialainen poika, joka sairastui vastasyntyneenä nefroottiseen oireyhtymään. Munuaisbiopsiassa todettiin sirppimäinen glomerulonefriitti. Kolmen kuukauden iässä hänelle kehittyi lääkkeille vastustuskykyisiä kohtauksia, status epilepticus ja enkefalopatia, jotka johtivat reagoimattomuuteen, hengitysvajaukseen ja kuolemaan kuuden kuukauden iässä. Aivojen magneettikuvauksessa todettiin aivohalvauksen kaltaisia vaurioita ja aivojen surkastumista. Hänellä oli myös kohonnut CSF-laktaatti. Vanhempi sisar oli kuollut 18 tunnin iässä metaboliseen asidoosiin ja hengitysvajaukseen. Molemmilla potilailla oli vähentynyt CoQ10 ja mitokondriokompleksi II+III:n aktiivisuus munuaiskuoressa ja luurankolihaksessa.

Mollet ym. (2007) raportoivat ranskalaisesta perheestä, jossa COQ2:n mutaatiosta johtuva CoQ10:n puutos ilmeni kahdella sisaruksella kuolemaan johtaneena lapsuusiän monielinsairautena, johon kuului anemiaa, pansytopeniaa, maksan vajaatoimintaa ja munuaisten vajaatoimintaa. Entsymologinen analyysi osoitti alhaisen kinoni-riippuvaisen oksidatiivisen fosforylaatioaktiivisuuden sairastuneilla jäsenillä, ja CoQ10-puutos vahvistettiin palauttamalla oksidatiivinen fosforylaatioaktiivisuus kinonin lisäämisen jälkeen.

Ogasahara ym. (1989) ehdottivat eristetyn mitokondriaalisen CoQ10-puutoksen autosomaalista resessiivistä periytymistä. Myös Rotigin ym. (2000) ja Di Giovannin ym. (2001) raportit familiaalisesta esiintymisestä sisaruksilla tukevat autosomaalista resessiivistä periytymistä.

Ogasahara ym. (1989), Sobreira ym. (1997) ja Boitier ym. (1998) raportoivat, että suun kautta annettava CoQ10-korvaushoito johti lievään kliiniseen hyötyyn heidän potilaillaan. Rotig ja muut (2000) raportoivat huomattavasta kliinisestä paranemisesta suun kautta annettavalla CoQ10-hoidolla (ubidekarenoni) heidän kahdella potilaallaan, minkä seurauksena aiemmin pyörätuoliin sidottu potilas sai takaisin kyvyn kävellä ilman apuvälineitä ja kehitysvammainen potilas sai lisää kielitaitoa. Musumeci ym. (2001) raportoivat merkittävästä kliinisestä paranemisesta 6 potilaalla suurilla CoQ10-hoitoannoksilla.

Kahdella veljeksellä, joilla oli myopaattinen osittainen CoQ10-puutos (39 % ja 35 % normaalista rajoittui luurankolihaksen mitokondrioihin), jolle oli ominaista proksimaalinen ja runkolihasten heikkous, kohonnut kreatiinikinaasi, maitohappoasidoosi ja myoglobinuria, Di Giovanni ym. (2001) raportoivat dramaattisesta kliinisestä ja patologisesta vasteesta, joka saatiin, kun annosteltiin lisäravinteena CoQ10:tä (ubidekarenonia). Ennen hoitoa potilaiden lihasbiopsioissa näkyi kuitujen hypotrofiaa, merkittävää lipidikertymää, rosoisia punaisia kuituja ja myofiberejä, joissa oli useita apoptoosin piirteitä. Kahdeksan kuukauden hoidon jälkeen lipidien liiallinen kertyminen hävisi, CoQ10-tasot normalisoituivat, mitokondrioiden entsyymitasot nousivat ja apoptoottisten kuitujen osuus väheni. Di Giovanni ym. (2001) päättelivät, että CoQ10:n ehtyminen kudoksissa johtaa oksidatiivisen fosforylaation ja ATP:n tuotannon heikkenemiseen, vahingollisten reaktiivisten happilajien määrän lisääntymiseen ja apoptoosin eston vähenemiseen.

Kahdessa sisaruksessa, joiden vanhemmat olivat sukua keskenään ja joilla oli Salviatin ym. (2005) kliinisesti kuvaama koentsyymi Q10:n puutoksen lapsellinen muoto, Quinzii ym. (2006) havaitsivat homotsygoottisen missense-mutaation COQ2-geenissä (Y297C; 609825.0001). Mutaatio tapahtui erittäin konservoituneessa jäännöksessä ennustetun transmembraanidomeenin sisällä. Radioisotooppimääritykset vahvistivat vakavan vian koentsyymi Q10:n biosynteesissä yhden sisaruksen fibroblasteissa. Tämä COQ2:n mutaatio oli ensimmäinen molekyylitason syy primaariseen koentsyymi Q10:n puutokseen, joka tunnistettiin.

Mollet ym. (2007) raportoivat ranskalaisesta perheestä, jossa esiintyi koentsyymi Q10:n puutos ja jossa poika ja tytär kuolivat pian syntymän jälkeen anemian, maksan vajaatoiminnan ja munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. Tautia sairastavalla pojalla todettiin homotsygoottinen 1-bp:n deletio COQ2-geenin eksonissa 7 (609825.0002), joka johti ennenaikaiseen stop-kodoniin. Vanhemmat olivat heterotsygoottisia mutaation suhteen, joka puuttui kontrolleista.

Kahdella sukuun liittymättömällä potilaalla, joilla oli lapsuusiässä alkanut nopeasti etenevä nefroottinen oireyhtymä, Diomedi-Camassei ym. (2007) havaitsivat COQ2-geenissä (609825.0003-609825.0005) homotsygoottisia tai heterotsygoottisia mutaatioita.

Quinzii ym. (2010) luonnehtivat eri mutaatioiden vaikutuksia neljässä geenissä, joiden tiedetään aiheuttavan CoQ10:n puutetta, hengitysketjun aktiivisuuteen, reaktiivisten happilajien tuotantoon ja apoptoosiin mutaatioita kantavilta potilailta saaduissa fibroblasteissa. Tulokset vaihtelivat kussakin määrityksessä kunkin mutaation osalta. CoQ10-tasot vaihtelivat COQ9-mutaation (R244X; 612837.0001) 18 prosentista normaalista COQ9-mutaation (R244X; 612837.0001) normaaliin tasoon ADCK3:n liitospaikkamutaatiossa (606980.0006). COQ2-mutanttien (Y297C, 609825.0001 ja R197H, 609825.0003/N228S, 609825.0004) soluissa havaittiin CoQ10:n keskivertopuutoksia (42,7 % ja 36 %). Yleisesti ottaen vakava CoQ10-puutos (alle 30 %) aiheutti merkittävän vian bioenergiassa, jolloin ATP:n tuotanto väheni ja joskus solujen kasvu väheni, mutta reaktiiviset happilajit tai oksidatiivisen stressin aiheuttama kuolema eivät lisääntyneet. Sitä vastoin CoQ10:n keskivaikea väheneminen (30-50 % normaalista) aiheutti lieviä vikoja bioenergiassa ja reaktiivisten happilajien ja hapetusstressin aiheuttaman solukuoleman merkittävää lisääntymistä. Yli 60 %:n CoQ10-tasot eivät liittyneet merkittävästi heikentyneeseen ATP:n tuotantoon tai lisääntyneeseen solukuolemaan. Quinzii ym. (2010) ehdottivat, että vakavasta CoQ10:n puutteesta johtuva hyvin alhainen mitokondrioiden hengitysaktiivisuus voi jopa antaa jonkin verran vastustuskykyä stressin aiheuttamaa apoptoosia vastaan.