OMIM Entry – # 125370 – DENTATORUBRAL-PALLIDOLUYSIAN ATROPHIA; DRPLA

TEKSTI

Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska dentatorubral-pallidoluysian atrofian (DRPLA) aiheuttaa heterotsygoottisesti laajentunut kolminukleotidinen toistuvuus kromosomissa 12p13 sijaitsevassa ATN1-geenissä (607462).

Dentatorubral-pallidoluysian atrofia (DRPLA) on harvinainen autosomaalinen dominantti neurodegeneratiivinen sairaus, jonka proteiiniset kliiniset ilmenemismuodot koostuvat erilaisista myoklonuksen, kouristuskohtausten, ataksian, koreoatetoosin ja dementian yhdistelmistä. Kliininen taudinkuva korreloi aiheuttavien CAG-toistojen koon kanssa, ja siksi sairastuneilla perheenjäsenillä voi olla hyvin erilaisia taudinkuvia (yhteenveto: Vinton et al., 2005).

Naito ja Oyanagi (1982) raportoivat viidessä perheessä oireyhtymästä, johon liittyy myokloninen epilepsia, dementia, ataksia ja koreoatetoosi. Ruumiinavauksessa tärkeimmät neuropatologiset muutokset koostuivat dentatorubraalisen ja pallidoluulisen järjestelmän yhdistetystä degeneraatiosta. Perinnöllisyys oli autosomaalinen dominantti. Sairaus puhkeaa yleensä parikymppisenä ja kuolee nelikymppisenä. Vaikka Smith ja muut (1958) kuvasivat tämän sairauden ehkä ensimmäisenä, ja länsimaissa on raportoitu useita sporadisia tapauksia, tämä sairaus näyttää olevan hyvin harvinainen lukuun ottamatta Japania, jossa on kuvattu muita perinnöllisiä tapauksia (Iizuka ja muut, 1984; Iwabuchi ja muut, 1985; Takahashi ja muut, 1988). Hirayama ym. (1981) luokittelivat DRPLA:n kolme kliinistä muotoa: atakso-choreoatetoidinen muoto, pseudo-Huntington-muoto ja myoklonisen epilepsian muoto.

Tomoda ym. (1991) kuvasivat japanilaisen perheen, jossa oli 12 sairastunutta henkilöä kolmessa sukupolvessa. He korostivat, että lapsuudessa alkaneilla potilailla on yleensä progressiivinen myokloninen epilepsia (PME) -oireyhtymä (254800).

Warner ym. (1994) kuvasivat yhden perheen Yhdistyneestä kuningaskunnasta, jossa DRPLA-toistolaajentuma osoitettiin kolmella sairastuneella sisaruksella. Tutkiessaan Huntingtonin tautia (HD; 143100) Wessexissä Yhdistyneessä kuningaskunnassa Connarty ym. (1996) löysivät toisen perheen, jossa esiintyi DRPLA. Isä ja tytär olivat sairastuneet.

Yksittäisessä japanilaisessa perheessä Saitoh ym. (1998) havaitsivat viisi erilaista DRPLA:n kliinistä tyyppiä. Kahdella sisaruksella ja heidän isänpuoleisella sedällään ilmeni nuoruustyyppi, sisarusten isällä oli myöhäis-aikuistyyppi ja toisella isänpuoleisella sedällä varhais-aikuistyyppi. Geenianalyysi vahvisti diagnoosin koehenkilön ja hänen sisarensa osalta. Kliinistä kulkua ja elektroenkefalografisia muutoksia seuraamalla he havaitsivat, että nuorten DRPLA-potilaiden epileptisten kohtausten tyypit ja EEG:t muuttuivat kulun edetessä. Sisarusten kliininen vaikeusaste oli erilainen huolimatta siitä, että heidän lymfosyyteissään havaittiin samanlainen DNA:n laajeneminen (ks. GENOTYYPIN/PHENOTYYPIN KORRELAATIOT).

Shimojo ym. (2001) raportoivat kahdesta sukuun kuulumattomasta potilaasta, joilla oli infantiili DRPLA. Molemmat potilaat kehittyivät normaalisti noin 6 kuukauden ikään asti, jolloin kehittyi motorisia oireita, kuten pään hallinnan vaikeutta, koreoatetoosia, hyperkineettisiä liikkeitä, tahattomia liikkeitä ja kouristuksia. Molempien potilaiden magneettikuvaus osoitti aivojen surkastumista ja viivästynyttä myelinisaatiota. CAG-kertausten koot olivat 93 ja 90, mikä edustaa äärimmäistä kertausten laajenemista. Vaikka vanhemmat kieltäytyivät DNA-analyysistä, Shimojo ja muut (2001) ehdottivat, että varhainen puhkeaminen ja vaikea kliininen kulku liittyivät pitkiin toistoihin.

Haw Riverin oireyhtymä

Farmer ym. (1989) kuvasivat perheen, jonka esivanhemmat olivat syntyneet Haw Riverissä, Pohjois-Carolinassa, ja johon kuului viidessä sukupolvessa jäseniä, joilla oli autosomaalinen dominoiva neurologinen häiriö. Sille oli ominaista, että 15-30 vuoden iässä kehittyi ataksia, kouristuksia, koreografisia liikkeitä, etenevä dementia ja kuolema 15-25 vuoden sairauden jälkeen. Neuropatologiset löydökset kahdella edesmenneellä perheenjäsenellä osoittivat huomattavan samankaltaisia löydöksiä, joihin kuuluivat hammasytimen huomattava hermosolujen häviäminen, globus palliduksen mikrokalkkiutuminen, nucleus graciliksen neuroaksonaalinen dystrofia ja centrum semiovalen demyelinaatio. Kliiniset ja patologiset löydökset korreloivat läheisesti keskenään: ataksia ja korea liittyivät vakavaan hermosolujen häviämiseen hammasytimessä ja globus palliduksen kalkkeutumiseen. Dementia johtui centrum semiovalen etenevästä demyelinaatiosta, ja takimmaisen pylvään toiminnan menetys johtui nucleus graciliksen ja nucleus cuneatuksen neuroaksonaalisesta dystrofiasta.

Burke ym. (1994) totesivat, että Haw Riverin oireyhtymän ja DRPLA:n fenotyyppisiin eroihin kuuluvat myoklonisten kohtausten puuttuminen HRS:ssä sekä subkortikaalisen valkean aineen laaja-alainen demyelinointi, basaaliganglioiden kalkkeutuminen ja neuroaksonaalinen dystrofia, joita ei havaita DRPLA:ssa.

DRPLA:n periytymismalli Naiton ja Oyanagin (1982), Tomodan ym. (1991) ja muiden raportoimissa perheissä oli yhdenmukainen autosomaalisen dominoivan periytymisen kanssa.

Kondo ym. (1990) osoittivat, että tämän häiriön mutanttigeeni ei ole Huntingtonin tautilokuksen (143100) alleeli, vaikka fenotyyppistä päällekkäisyyttä on riittävästi diagnoosin sekoittumiseen; he havaitsivat, että neljässä perheessä oli negatiiviset lod-pisteet DRPLA:n ja HD:hen ensimmäisenä yhdistetyn lokuksen D4S10:n osalta.

Nagafuchi ym. (1994) siteerasivat polymorfisia merkkiaineita käyttäviä linkitysanalyysejä DRPLA-perheissä, jotka paikansivat vastuullisen geenin lokuksen kromosomille 12p. DRPLA-lokus segregoitui CD4:n (186940) kanssa, maksimilod = 3,61, kun theta = 0,00, ja myös VWF:n (613160) kanssa, maksimilod = 3,32, kun theta = 0,06. Sekä CD4 että VWF sijaitsevat kromosomissa 12pter-p12. Määritelläkseen DRPLA-geenin tarkan sijainnin Kuwano ja muut (1996) tutkivat neljän potilaan genotyyppejä, joilla kullakin oli erilainen 12p:n deleetio. DRPLA:n geeni määritettiin paikalle 12p13.1-p12.3.

Burke ym. (1994) havaitsivat, että HRS-paikannus liittyy kiinteästi DRPLA:n alueeseen 12p:ssä.

Cancel ym. (1994) tutkivat suurta ranskalaista sukua, jossa 11:llä sairastuneella henkilöllä esiintyneen häiriön katsottiin sopivan DRPLA:han. Viitteitä yhteydestä löydettiin kuitenkin kromosomin 14 (q24.3-qter) alueelle, jolle on kartoitettu spinocerebellar ataxia-3:n (SCA3)/Machado-Josephin taudin (607047) geeni.

DRPLA on yksi monista esimerkeistä häiriöistä, jotka liittyvät kolminukleotidisen toiston laajentumiseen. Koide ym. (1994) etsivät luettelosta Li ym. (1993) tunnistamia geenejä, jotka sisälsivät ihmisen aivoissa ilmentyviä trinukleotiditoistoja. Yksi näistä cDNA:ista, B37 (ATN1), jonka tiedetään karttuvan kromosomille 12, tutkittiin, ja siinä havaittiin CAG-toiston laajeneminen (607462.0001) 22:lla henkilöllä, joilla oli DRPLA. Fragiili X:n oireyhtymä (300624), myotoninen dystrofia (ks. 160900), Kennedyn tauti (313200), Huntingtonin tauti, spinocerebellaarinen ataksia-1 (SCA1; 164400) ja fragiili XE:n älyllinen jälkeenjääneisyys (ks. 309548) olivat aiemmin tunnistettuja häiriöitä, jotka johtuvat laajentuneista trinukleotidikierroista.

Burke ym. (1994, 1994) osoittivat, että huolimatta niiden erilaisesta kulttuurisesta alkuperästä ja kliinisistä ja patologisista eroista Haw Riverin oireyhtymä ja DRPLA johtuvat samasta laajennetusta CAG-toistosta ATN1-geenissä (607462.0001).

Burke ym. (1994) ehdottivat, että DRPLA:n rodullisen esiintymistiheyden ero johtuu luultavasti eroista toiston koossa. Välikokoisen toistuvan alleelin frekvenssi oli hyvin alhainen eurooppalaisilla, jonkin verran korkeampi afroamerikkalaisilla ja suhteellisen korkea (5-10 %) japanilaisilla. Tilanne on verrattavissa myotonisen dystrofian (DM; 160900) lähes täydelliseen puuttumiseen eteläafrikkalaisilla mustilla, joilla suuripituisten CTG-toistojen esiintymistiheys on paljon alhaisempi kuin valkoisissa ja japanilaisissa väestöissä (Goldman ym., 1994). Katso Burken ym. (1994) esittämät kuvaajat CAG-trinukleotidien toistotaajuuksien jakautumisesta kolmessa populaatiossa, mukaan lukien japanilaiset kollegat.

Geneettinen ennakointi

Koide ym. (1994) havaitsivat hyvän korrelaation (CAG)n-toistolaajentuman suuruuden ja puhkeamisiän välillä. Potilailla, joilla tauti alkoi aikaisemmin, oli yleensä etenevän myoklonisen epilepsian fenotyyppi ja suuremmat laajennukset. He ehdottivat, että DRPLA:n monenlaiset kliiniset ilmenemismuodot voidaan selittää vaihtelevalla epävakaalla CAG-toiston laajenemisella. Vaikka analysoitiin vain 5 tapausta, joissa periytyminen oli tapahtunut isältä, ja 2 tapausta, joissa periytyminen oli tapahtunut äidiltä, toistoyksikön pituus muuttui kaikissa tapauksissa: isältä saatujen periytymisten kohdalla toistopituuden keskimääräinen muutos oli 4,2 toistoa, kun taas äidiltä saatujen periytymisten kohdalla toistopituuden muutos oli 1,0 toistoa pienempi.

Nagafuchi ym. (1994) havaitsivat, että toistokoko vaihteli 7:stä 23:een normaaleilla yksilöillä. Potilailla yksi alleeli oli laajentunut 49-75 toistoon tai toisinaan jopa enemmän. Laajentuminen liittyi tavallisesti isänpuoleiseen periytymiseen. Koiden ja muiden (1994) tavoin he havaitsivat, että toistokoko korreloi läheisesti oireiden alkamisiän ja taudin vaikeusasteen kanssa. Komure ja muut (1995) analysoivat CAG-trinukleotidien toistoja 71 henkilöllä 12 japanilaisesta DRPLA:n sukutaulusta, joihin kuului 38 sairastunutta henkilöä. Normaalit alleelit vaihtelivat 7:stä 23:een toistoon, kun taas sairastuneilla henkilöillä toistoja oli 53:sta 88:aan. Kuten Koide ym. (1994) ja Nagafuchi ym. (1994), he havaitsivat merkittävän negatiivisen korrelaation CAG-toiston pituuden ja puhkeamisiän välillä. Isänpuoleisista siirroista 80 prosentissa esiintyi yli 5 toiston lisäys, kun taas kaikissa äidinpuoleisissa siirroissa esiintyi joko vähenemistä tai alle 5 toiston lisäystä.

Aoki ym. (1994) osoittivat, että CAG-toiston laajenemiseen liittyvä ennakointi voi tapahtua sekä äitien että isien välityksellä. He tutkivat kahta perhettä, joiden jälkeläisillä esiintyi etenevää myoklonista epilepsiaa, joka alkoi lapsuudessa. Yhdessä perheessä ensimmäisen sukupolven potilailla esiintyi lievää pikkuaivojen ataksiaa, joka alkoi 52-60-vuotiaana. Toisen sukupolven potilaalla, äidillä, todettiin vaikea ataksia, joka alkoi kolmekymppisenä. Kolmannen sukupolven jälkeläisillä ilmeni henkistä jälkeenjääneisyyttä, kouristuksia ja myoklonusta 8 vuoden iässä alkaen. Sano ym. (1994) tutkivat 4 perhettä ja osoittivat myös ennakointia. Iäkkäämmät potilaat kärsivät pikkuaivojen ataksiaoireyhtymästä dementian kanssa tai ilman sitä, kun taas nuoremmilla potilailla esiintyi progressiivinen myoklonus-epilepsiaoireyhtymä, joka koostui henkisestä jälkeenjääneisyydestä, dementiasta ja pikkuaivojen ataksiaoireyhtymästä sekä epilepsiasta ja myoklonuksesta. Ennaltaehkäisy isän välityksellä oli huomattavasti suurempi kuin äidin välityksellä.

Sato ym. (1995) raportoivat homotsygotiasta vaatimattoman (57 toistoa) tripletti-toiston suhteen miehellä, jolla DRPLA puhkesi varhain 17-vuotiaana. Hänen vanhempansa olivat ensiserkkuja ja olivat neurologisesti normaaleja 73- ja 71-vuotiaina huolimatta siitä, että heillä oli 57 CAG-toistoa heterotsygoottisessa tilassa. Neljä koehenkilön sisaruksista kuoli 12-vuotiaana, ja heidän fenotyyppinsä oli etenevä myokloninen epilepsia. Nämä löydökset tukivat hypoteesia, jonka mukaan DRPLA:n, kuten Machado-Josephin taudin, kliinisiin piirteisiin vaikuttaa tripletti-toistojen laajenemisen annos, toisin kuin Huntingtonin taudissa, jossa homotsygoottinen tila ei näytä eroavan kliinisesti heterotsygoottisesta tilasta.

Norremolle ym. (1995) kuvasivat tanskalaista perhettä, jossa ainakin kolmessa sukupolvessa sairastuneiden henkilöiden oli ajateltu sairastavan Huntingtonin tautia. Koska huntingtinigeenin analyysi osoitti normaaleja alleeleja ja koska joillakin potilailla oli kouristuksia, he analysoivat B37-geenin ja löysivät merkitsevästi pitkänomaisia CAG-toistoja, kuten oli raportoitu DRPLA-tapauksissa. Norremolle ja muut (1995) raportoivat, että sairastuneilla henkilöillä, joilla oli lähes identtiset toistopituudet, oli hyvin erilaisia oireita. Isänpuoleisessa periytymisessä havaittiin sekä laajentumista että supistumista.

Ikeuchi ym. (1996) analysoivat 24 DRPLA:n sukutaulun 411 siirtymän ja 7 Machado-Josephin taudin (MJD; 109150) sukutaulun 80 siirtymän segregaatiomalleja, ja diagnoosit oli varmistettu molekyylitesteillä. Merkittäviä vääristymiä mutanttialleelien siirtymisen hyväksi havaittiin urosten meioosissa, jossa mutanttialleelit siirtyivät 62 prosenttiin kaikista jälkeläisistä DRPLA:ssa (P alle 0,01) ja 73 prosenttiin MJD:ssä (P alle 0,01). Tuloksia pidettiin johdonmukaisina meioottisen ajoituksen kanssa molemmissa häiriöissä. Kirjoittajat kommentoivat, että koska urosten meioosissa havaitaan selvempää meioottista epävakautta CAG-trinukleotiditoistojen pituuden suhteen kuin naisten meioosissa ja koska meioottista ajoa havaitaan vain urosten meioosissa, nämä tulokset herättivät mahdollisuuden, että meioottisen ajon ja meioottisen epävakauden taustalla on yhteinen molekulaarinen mekanismi urosten meioosissa.

Potter (1996) korosti eräässä laajasti sairastuneessa Tennesseen perheessä tehtyjen tutkimusten perusteella perheen sisäistä vaihtelua ja sitä, että taudin puhkeamisiän ja (CAG)n-toistojen lukumäärän välillä ei ole läheistä korrelaatiota. Tutkimukset tehtiin leukosyyteistä peräisin olevalla DNA:lla; DRPLA:ssa on raportoitu kudospesifistä epävakautta (somaattista mosaiikismia).

Takiyama ym. (1999) määrittivät CAG-toistojen koon 427 yksittäisestä siittiöstä, jotka olivat peräisin kahdelta mieheltä, joilla oli DRPLA. DRPLA-potilaiden siittiöiden CAG-toistokokojen koon muutoksen keskimääräinen varianssi (288,0) oli suurempi kuin Machado-Josephin tautia (38,5), Huntingtonin tautia (69,0) sekä spinaalista ja bulbaarista lihasatrofiaa sairastavien potilaiden siittiöiden CAG-toistokokojen koon varianssien keskiarvo (16,3; 313200), mikä vastaa kliinistä havainnointia, jonka mukaan geneettinen ennakointi DRPLA:n siirtymisessä isältä toiselle on huomattavin CAG-toistokokoisista sairauksista. Varianssi oli erilainen kahdella potilaalla (51,0 vs. 524,9, P suurempi kuin 0,0001). Normaalin ja laajennetun alleelin siittiöiden segregaatiosuhde oli 1:1.

Vinton ym. (2005) raportoivat 3-sukupolvisesta makedonialaista alkuperää olevasta valkoihoisesta perheestä, jolla oli DRPLA, joka ilmeni 3 sukupolvessa hyvin lievänä iäkkäillä alkavana, vaikeana nuorilla aikuisilla alkavana ja vaikeana lapsilla alkavana. Atrofiini-1:n laajenemiskoko oli 52, 57 ja 66 toistoa kolmella potilaalla. Vinton ym. (2005) totesivat, että isovanhempien trinukleotidilaajentuman koko 52 toistoa oli pienin tähän mennessä raportoitu selvästi patogeeninen mutaatio.

Tutkittaessa CAG-laajentumaa aivoissa ja muissa kudoksissa, jotka olivat peräisin kuudelta toisiinsa liittymättömältä DRPLA:ta sairastavalta potilaalta, Ueno ym. (1995) osoittivat, että CAG-laajentuman koot olivat aivojen eri alueilla, pikkuaivoja lukuun ottamatta, yleensä useita toistoja suuremmat kuin muualla perifeerisissä kudoksissa. Aivonäytteissä laajenemisen vaihtelu oli suurempaa kuin muissa kudoksissa, mutta CAG-laajenemisen koko tai CAG-toistojen vaihtelun aste ei ollut samansuuntainen neuropatologisen osallistumisen yksityiskohtaisten löydösten kanssa. He päättelivät, että CAG-toiston somaattinen epävakaus aiheuttaa kudosvaihtelua, mutta että muiden alueellisten tai solutyyppikohtaisten tekijöiden on selitettävä soluvaurion selektiivisyys DRPLA:ssa.

Burke ym. (1996) osoittivat, että synteettiset polyglutamiinipeptidit, DRPLA-proteiini ja huntingtin (613004), jotka olivat peräisin sairastumattomilta henkilöiltä, joilla oli normaalikokoiset polyglutamiiniradat, sitoutuvat glyseraldehydi-3-fosfaattidehydrogenaasiin (GAPD; 138400). Kirjoittajat päättelivät, että sairauksilla, joille on ominaista laajennetun CAG-toiston esiintyminen, voi olla yhteinen metabolinen patogeneesi, jossa GAPD on toiminnallinen komponentti. Roses (1996) ja Barinaga (1996) tarkastelivat tuloksia.

Hayashi ym. (1998) käyttivät ubikitiinin vasta-ainetta tutkiessaan seitsemän DRPLA-potilaan aivoja ja selkäydintä. He löysivät pieniä, pyöreitä immunoreaktiivisia intranukleaarisia sulkeumia sekä neuroneissa että gliasoluissa eri aivoalueilla. Elektronimikroskopia osoitti, että tällaiset sulkeumat koostuvat rakeisista ja filamenttirakenteista. Löydökset viittasivat vahvasti siihen, että DRPLA:ssa neuronien ja gliasolujen sulkeumien esiintyminen liittyy suoraan aiheuttavaan laajennettuun CAG-toistoon, että neuronit kärsivät paljon laajemmin kuin aiemmin on todettu ja että myös gliasolut osallistuvat tautiprosessiin.

Sisodia (1998) tarkasteli ydinsulkeumien merkitystä glutamiinitoistosairauksissa. Kattava katsaus DRPLA:sta, mukaan lukien japanilainen kirjallisuus, on Kanazawassa (1998).

Yamada ym. (2002) totesivat, että joillakin DRPLA:ta sairastavilla potilailla on valkean aineen vaurioita, joille on neuropatologisesti ominaista diffuusi myeliinin kalpeus. Vaurioiden määrä korreloi iän lisääntyessä, ne ovat asteeltaan lievempiä nuorilla ja vakavampia vanhemmilla aikuisilla. Immunohistokemiallisissa tutkimuksissa, jotka tehtiin 12 sairastuneen potilaan aivoissa ja transgeenisillä hiirillä, joilla oli laajentuneita (CAG)n-toistoja, Yamada ja muut (2002) havaitsivat polyQ:n immunoreaktiivisuutta joissakin gliasolujen ytimissä, joka lisääntyi, kun (CAG)n-toistoja laajennettiin enemmän. Kirjoittajat päättelivät, että oligodendrosyytit ovat polyQ:n patogeneesin kohde DRPLA:ssa ja voivat johtaa valkean aineen rappeutumiseen.

Koska DRPLA:ta esiintyy lähes ainoastaan japanilaisilla, Koide ym. (1994) ehdottivat, että kyseessä voi olla perustajaefekti. Hirayama ym. (1994) arvioivat japanilaisille potilaille tehdyssä valtakunnallisessa tutkimuksessa kaikkien spinocerebellar degeneraation muotojen esiintyvyydeksi 4,53/100 000, joista 2,5 %:lla arvioitiin olevan DRPLA. Watanabe ja muut (1998) tutkivat 101 sukua, joilla oli spinocerebellar ataksia Japanin keskisellä Honshun saarella, käyttäen molekyylidiagnostista lähestymistapaa, jossa monistettiin aiheuttajageenien CAG-trinukleotidien toistoa. DRPLA oli toiseksi yleisin, ja sen osuus tapauksista oli 19,8 prosenttia.

DRPLA:ta on pidetty harvinaisena Euroopassa. Dubourg ja muut (1995) eivät löytäneet yhtään tapausta tutkimuksessa, johon osallistui 117 ranskalaista pikkuaivoaksiapotilasta 94 perheestä, ja päättelivät, että DRPLA on harvinainen Ranskan väestössä.

Takano ym. (1998) havaitsivat 202 japanilaisessa ja 177 valkoihoisessa perheessä, joissa esiintyi autosomaalisesti dominoivaa SCA:ta, että DRPLA:n esiintyvyys oli huomattavasti suurempi japanilaisessa väestössä (20 %) verrattuna valkoihoiseen väestöön (0 %). Tämä vastasi suurten normaalien ATN1 CAG-alleelien (yli 17 toistoa) suurempaa frekvenssiä japanilaisissa kontrolleissa verrattuna kaukasialaisiin kontrolleihin. Tulokset viittaavat siihen, että suuret normaalit alleelit edistävät sellaisten laajentuneiden alleelien syntymistä, jotka johtavat dominoivaan SCA:han.

Shimizu ym. (2004) arvioivat autosomaalisen dominoivan pikkuaivoverenkiertohäiriön (ADCA) esiintyvyydeksi Naganon prefektuurissa Japanissa vähintään 22 per 100 000. Kolmekymmentäyksi 86 perheestä (36 %) oli positiivinen SCA:ta aiheuttavien toistuvien laajennusten suhteen: SCA6 (183086) oli yleisin muoto (19 %), ja seuraavina olivat DRPLA (10 %), SCA3 (109150) (3 %), SCA1 (2 %) ja SCA2 (183090) (1 %). Kirjoittajat totesivat, että SCA3:n esiintyvyys oli Japanin muihin alueisiin verrattuna alhaisempi ja että geneettisesti määrittelemättömien SCA-perheiden määrä Naganossa oli paljon suurempi kuin muilla alueilla. Nagano on Japanin pääsaaren keskusalue, joka sijaitsee Japanin Alppien ympäröimällä vuoristoalueella. Rajoitettu maantieteellinen sijainti viittaa siihen, että perustajavaikutukset ovat saattaneet vaikuttaa geneettisesti määrittelemättömien ADCA-perheiden suureen esiintymistiheyteen.

DRPLA:n näyttäisi kuvanneen ensimmäisen kerran Smith ym. (1958). Smith (1975) kirjoitti häiriöstä nimellä dentatorubropallidoluysian atrofia.