151.2.1 HLRCC:n genetiikka
Hereditäärinen leiomyomatoosi ja munuaissolusyöpä (HLRCC; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 150 800) on oireyhtymä, jolle on ominaista, että kehittyy ihon ja kohdun leiomyoomia ja munuaissyöpää. Moninkertaiset ihon ja kohdun leiomyoomat (MCUL) kuvattiin alun perin vuonna 1973 Reedin ym. toimesta autosomaalisesti dominoivana oireyhtymänä (1). Vuonna 2001 Aaltonen ja muut raportoivat kahdesta perheestä, joissa esiintyi munuaissyöpää sekä useita ihon ja kohdun leiomyoomia, ja niistä käytettiin nimitystä HLRCC (2). Raportissaan he arvelivat, että tämä oireyhtymä on aiemmin kuvatun oireyhtymän muunnos. He totesivat myös HLRCC-potilaiden munuaissyöpien aggressiivisuuden ja erilaisen histologian (3). Geenin sisältävä alue kartoitettiin linkityksen avulla kohtaan 1q42-44. Geeni, jonka mutaatiot aiheuttivat HLRCC:n, tunnistettiin nopeasti fumaraattihydraasiksi (FH) kansainvälisen konsortion toimesta (4). Henkilöt, joilla on yksittäinen mutaatio FH:ssa, sairastavat HLRCC:tä; henkilöillä, joilla on kaksoismutaatio (homotsygootti tai yhdistelmäheterotsygootti), on fumaraattihydraasin puutos (FHD). FHD on harvinainen aineenvaihduntasairaus, jossa potilaille kehittyy fumaarihappouria, etenevä enkefalopatia, hypotonia, kyvyttömyys menestyä ja kouristuksia (5-12). FHD-potilaat eivät yleensä selviä hengissä ensimmäisiä elinkuukausia pidemmälle, vaikka joitakin lievemmin sairastuneita on kuvattu (11,12). Näiden potilaiden sukulaisille on raportoitu kehittyvän ihon ja kohdun leiomyoomia, ja näin ollen heillä on riski sairastua munuaissyöpään (4,11).
Yli 300 perheessä on kuvattu HLRCC:tä (13-15). Niiden potilaiden ja perheiden prosenttiosuus, joilla on henkilökohtainen tai perinnöllinen sairaushistoria (esim. useat ihon leiomyoomat tai tyypin kaksi papillaarinen munuaissyöpä), joilla on todettu mutaatioita FH:ssa, on vaihdellut huomattavasti tutkimuksesta riippuen. Ensimmäisissä raporteissa, jotka koskivat 56:ta Yhdysvaltain kansallisessa syöpäinstituutissa (National Cancer Institute, NCI) tutkittua HLRCC-perhettä, 52:lla (93 %) todettiin FH:n mutaatioita (16,17). Fenotyyppiä laajennettaessa prosenttiosuus on pienentynyt, kuten Ranskan kansallisen syöpäinstituutin ”Inherited predisposition to kidney cancer” -verkoston tutkimuksessa, jossa mutaatioita löytyi vain 71 prosentilta (40/56) (13). Ei ole kuitenkaan esitetty, että HLRCC:lle olisi olemassa muita alttiusgeenejä. NCI:ssä toimiva ryhmä löysi mutaatioita hajallaan eri puolilla geeniä, kun taas Multiple Leiomyoma Consortium raportoi alun perin mutaatioiden klusteroitumisesta geenin 5′-alueelle, mutta tämä on muuttunut uusien perheiden tunnistamisen myötä (4). Kaikenlaisia pistemutaatioita on raportoitu, ja FH:n mutaatiotietokannassa (http://chromium.liacs.nl/lovd_sdh/home.php?select_db=FH) missense-mutaatiot ovat ylivoimaisesti yleisimpiä (57 %; 191/337) (15). Suuria genomisia deleetioita on kuvattu, mutta ne ovat harvinaisia (4,16,18,19). FH:ssa on raportoitu joitakin toistuvia mutaatioita, kuten c.905-1G>A iranilaisjuutalaistaustaisissa perheissä; p.R58P, jota on havaittu useissa perheissä; ja nukleotidi 698 näyttää olevan mutaatiokeskittymä, joka johtaa p.R233H:n ja p.R233C:n mutaatioihin (4,18,20). Missense-mutaatioilla on oletettu olevan dominoiva negatiivinen vaikutus. Koska FH on heterotetrameeri, vain yksi 16 alayksiköstä koostuisi kokonaan villin tyypin proteiinista, jos yksi alleeli koodaisi muuttunutta proteiinia. Tämä paradigma olisi samanlainen kuin muissa klassisissa geneettisissä oireyhtymissä, kuten kollageenisairauksissa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että FH:n aktiivisuus on vähentynyt samankaltaisesti potilailla, joilla on sekä missense- että truncating-mutaatioita, ja se on vähentynyt vähintään 50 prosenttia, mikä viittaa siihen, että dominoiva negatiivinen hypoteesi ei pidä paikkaansa in vivo (13). Sairastuneiden potilaiden alhaisempaa fumaraattihydraasientsyymiaktiivisuutta on ehdotettu menetelmäksi perheenjäsenten seulontaan, mutta geneettinen testaus on kuitenkin edelleen tehokkaampi menetelmä sairastuneiden havaitsemiseksi (21).
Monissa tutkimuksissa ei ole raportoitu genotyypin ja fenotyypin välisiä korrelaatioita; itse asiassa useissa tapauksissa on havaittu perheen sisäistä heterogeenisuutta huolimatta FH-aktiivisuuden samankaltaisesta vähenemisestä (13). HLRCC:n täydellisten fenotyyppisten ilmenemismuotojen läpäisevyyttä ei ole vielä täysin määritelty, vaikka monien syöpäalttiusoireyhtymien tapaan yhä useampien perheiden testauksen myötä on tunnistettu yksilöitä, joilla on mutaatioita mutta ei taudin ilmenemismuotoja. Tämä havainto on johtanut siihen, että on pohdittu penetranssin modifioivia tekijöitä, ja siksi tehtiin perhetutkimus, jossa pyrittiin tunnistamaan muita asiaan liittyviä geenejä, mutta modifioivaa tekijää ei löydetty (22). Tämä tutkimus oli kuitenkin suunnittelultaan rajallinen ja vähäisempi, ja penetranssin modifioivia tekijöitä, joko geneettisiä tai ympäristötekijöitä, saattaa olla olemassa.
Mutaatioiden seulontaa on ehdotettu tehtäväksi kaikissa papillaarisen tyypin II munuaissyövän sporadisissa tapauksissa, joissa on sopiva histologinen alatyyppi, erityisesti silloin, kun suvussa on positiivinen anamneesi ja tauti on puhjennut varhain (23). Useissa tutkimuksissa on tarkasteltu potilaita, joilla on eristetty papillaarinen tyyppi II, ja mutaatioita on havaittu 17 prosentilla; patologinen seulonta olisi kuitenkin tehtävä potilaiden valitsemiseksi (13). Eräässä sarjassa seulottiin potilaita, joilla oli varhain alkanut kohdun leiomyosarkooma (diagnosoitu alle 45-vuotiaana), ja vain 1/67:llä (1,5 %) todettiin mutaatioita; geneettinen testaus FH-mutaatioiden varalta ei olisi kustannustehokasta tässä väestössä (24). Mutaatiotestausta on kuitenkin harkittava myös perheissä, joissa useilla naisilla on aggressiivisia kohdun leiomyoomia (25).