Potilaiden määrä
Taulukko 1.
Taulukko 1. Kohtalaista ahtaumaa sairastavien potilaiden perusominaisuudet hoitoryhmän mukaan.
Hoitoryhmiin satunnaistettiin yhteensä 2267 potilasta, joiden ahtauma oli alle 70 prosenttia. Hoito-osastoille sokkoutettu arviointiryhmä sulki pois 41 potilasta (1,8 prosenttia), koska he eivät täyttäneet sisäänpääsykriteerejä. 41 potilaasta 24:lle tehtiin endarterektomia, koska keskitetty angiografinen tarkastelu osoitti stenoosin olevan yli 70 prosenttia, 11:llä ei ollut angiografista näyttöä stenoosista, 3:lla ei ollut kelpoisuusehdot täyttävää sepelvaltimotautitapahtumaa, 2:lta ei saatu tietoista suostumusta, ja 1:n kohdalla ei ollut saatavissa tietoja satunnaistamisen jälkeen. Loput 2226 kelpoisuusehdot täyttävää potilasta (1118 sai lääkehoitoa ja 1108 kirurgista hoitoa) otettiin mukaan kaikkiin analyyseihin. Hoitoryhmät olivat hyvin tasapainossa perusominaisuuksien suhteen (taulukko 1).
Hoitokelpoisia potilaita oli 858, joiden ahtauma oli 50-69 prosenttia (428 lääkehoitoryhmässä ja 430 leikkaushoitoryhmässä); 1368:lla ahtauma oli alle 50 prosenttia (690 lääkehoitoryhmässä ja 678 leikkaushoitoryhmässä). Niistä potilaista, joilla oli lievästi kohtalainen ahtauma (<50 prosenttia), oli 425 potilasta (213 lääkehoitoryhmässä ja 212 leikkaushoitoryhmässä), joiden ahtauman todettiin angiografisen tarkastelun jälkeen olevan alle 30 prosenttia. Nämä potilaat otettiin mukaan kaikkiin tässä raportoituihin analyyseihin. Analyysit, jotka tehtiin näiden niin sanotun lievän ahtauman omaavien potilaiden kanssa ja ilman näitä potilaita, eivät eronneet merkittävästi toisistaan.
Seuranta
Keskimääräinen seuranta kaikkien potilaiden osalta oli viisi vuotta. Kuusi potilasta (viisi leikkaushoitoryhmässä ja yksi lääkehoitoryhmässä) hävisi seurannasta 36 kuukauden mediaanin jälkeen. Täydelliset tiedot lopputapahtumista olivat saatavilla 99,7 prosentilta potilaista. Kaikille 1818 eloonjääneelle potilaalle (911 lääkehoitoryhmässä ja 907 leikkaushoitoryhmässä) tehtiin loppuarvioinnit vuoden 1997 aikana.
Ristiintapaukset
1108:sta satunnaisesti leikkaushoitoon määrätystä potilaasta 21:lle (1,9 prosentille) ei todellisuudessa tehty endarterektomiaa: 12 peruutti suostumuksensa, 6:lla ilmeni lääkinnällisiä komplikaatioita ja kolmelle kirurgit päättivät olla tekemättä endarterektomiaa. Kaikkia seurattiin koko tutkimuksen ajan, ja heidät otettiin mukaan kaikkiin analyyseihin lukuun ottamatta niitä, joissa laskettiin perioperatiivinen sairastuvuus ja kuolleisuus.
Lääketieteellisen hoidon ryhmässä 88 potilaalle 1118:sta (7,9 prosenttia) tehtiin endarterektomia protokollan mukaisesti sen jälkeen, kun stenoosin eteneminen 70 prosenttiin tai sitä suuremmaksi oli varmennettu angiografialla; lisäksi 34:lle muulle potilaalle (3,0 prosentille) tehtiin endarterektomia sen jälkeen, kun he olivat kärsineet aivohalvauksesta ipsilateraalisesti. Vain 78:lle (7,0 prosenttia) tehtiin endarterektomia, jota ei ollut määrätty pöytäkirjassa, usein potilaiden tai heidän hoitavien lääkäreidensä vaatimuksesta. Näiden 78 potilaan tietojen sensuroinnilla ristiintaulukoinnin yhteydessä ei ollut vaikutusta johtopäätöksiimme.
Lääkehoito
Määrätty lääkehoito oli samanlaista molemmissa ryhmissä. Niiden potilaiden osuus, joille määrättiin antitromboottisia lääkkeitä (lähinnä aspiriinia), oli 96-99 prosenttia molemmissa ryhmissä koko tutkimuksen ajan. Lähtötilanteessa 37 prosenttia potilaista käytti 650 mg tai enemmän aspiriinia päivässä, ja 11 prosenttia käytti alle 325 mg. Lopullisessa seuranta-arvioinnissa 31 prosenttia potilaista käytti vähintään 650 mg aspiriinia päivässä. Verenpainelääkkeitä käytti 60 prosenttia lääkehoitoon määrätyistä potilaista lähtötilanteessa ja 61 prosenttia leikkaukseen määrätyistä potilaista; tämä osuus nousi 68 prosenttiin molemmissa ryhmissä tutkimuksen lopussa. Lipidejä alentavia lääkkeitä määrättiin lähtötilanteessa 16 prosentille lääkehoitoryhmän potilaista ja 13 prosentille leikkaushoitoryhmän potilaista, ja tämä osuus nousi 40 prosenttiin molemmissa ryhmissä. Sydänlääkkeitä käytti aluksi 39 prosenttia lääkehoitoryhmän potilaista ja 41 prosenttia leikkaushoitoryhmän potilaista; tämä osuus nousi 52 prosenttiin molemmissa ryhmissä tutkimuksen loppuun mennessä.
Kun verenpaineseurannassa tutkimustietokeskuksessa havaittiin kahdella peräkkäisellä seurantaklinikkakäynnillä diastolisia lukemia 90 mmHg tai enemmän, systolisia lukemia 160 mmHg tai enemmän tai molempia, lähetettiin kirjeet sen keskuksen neurologeille, jossa potilasta seurattiin, ja varoitettiin heitä potilaan verenpaineesta. Verenpainetaudin esiintyvyys laski 15 prosentista 10 prosenttiin molemmissa hoitoryhmissä tutkimuksen aikana.23
Perioperatiivinen sairastuvuus ja kuolleisuus
Kokonaisuudessaan 1108 potilasta satunnaistettiin endarterektomiaan; heistä 21 sai pelkkää lääkehoitoa, ja endarterektomia määrättiin 1087 potilaalle. Satunnaistamisen ja endarterektomian välillä tapahtui yksi verkkokalvon aivohalvaus; kuolemantapauksia ei ollut. Satunnaistamisen ja endarterektomian välillä kului keskimäärin kaksi päivää. Endarterektomia oli epätäydellinen kolmella potilaalla.
Endarterektomian jälkeisten 30 päivän aikana endarterektomian läpikäyneistä 1087 potilaasta 73 (6,7 prosenttia) sai aivohalvauksen tai kuoli. Neljäkymmentäkolme (4,0 prosenttia) sai aivohalvauksen, joka ei aiheuttanut invaliditeettia (Rankinin pistemäärä, <3), 17 (1,6 prosenttia) sai ei-kuolemaan johtaneen, invaliditeettia aiheuttavan aivohalvauksen (Rankinin pistemäärä, ≥3) ja 13 (1,2 prosenttia) kuoli (7 aivohalvaukseen, 3 haavakomplikaatioihin, 2 sydäninfarktiin ja 1 äkillisesti kolmantena päivänä). Satunnaistamisen jälkeisten 32 päivän aikana 27 lääketieteellisesti hoidettua potilasta (2,4 prosenttia) sai aivohalvauksen tai kuoli; 1,4 prosenttia sai invalidisoivan aivohalvauksen tai kuoli. Leikkaukseen liittyvä nettoriskin lisäys 30 päivän kohdalla oli 4,3 prosenttia minkä tahansa aivohalvauksen tai kuoleman osalta ja 1,4 prosenttia vammauttavan aivohalvauksen tai kuoleman osalta. Kahdeksalla leikkaushoitoryhmän potilaalla, jotka saivat aivohalvauksen, aivohalvauksen vaikeusaste väheni invalidisoivasta invaliditeetista ei- invalidisoivaksi 90 päivään mennessä, jolloin leikkauksen aikaisen invalidisoivan aivohalvauksen ja kuolemantapauksen osuus oli 2,0 prosenttia.
Tapahtumat
Taulukko 2. Aivohalvauksen riski.
Taulukko 2. Epäonnistumisasteet viiden vuoden seurannassa hoidon epäonnistumisen määrittelevän tapahtuman mukaan potilailla, joilla on kohtalainen ahtauma.
Taulukossa 2 esitetään kuuden kriteeristön mukaan määritelty hoidon epäonnistumisen riski viiden vuoden aikana kussakin stenoosin vaikeusasteen luokassa (50-69 % vs. <50 %). Minkä tahansa kuolemaan johtaneen tai ei-kuolemaan johtaneen ipsilateraalisen aivohalvauksen ensisijaisen analyysin osalta viiden vuoden epäonnistumisprosentti potilailla, joiden stenoosi oli 50-69 prosenttia, oli 22,2 prosenttia lääkkeellisesti hoidetuilla potilailla ja 15,7 prosenttia kirurgisesti hoidetuilla potilailla (P=0,045). Absoluuttinen 6,5 prosenttiyksikön ero vastasi 29 prosentin suhteellista riskin pienenemistä (95 prosentin luottamusväli 7-52 prosenttia); 15 potilasta olisi hoidettava endarterektomialla yhden ipsilateraalisen aivohalvauksen estämiseksi viiden vuoden kuluttua. Potilailla, joiden ahtauma oli alle 50 prosenttia, vastaavat viiden vuoden epäonnistumisprosentit olivat 18,7 prosenttia lääkkeellisesti hoidetuilla potilailla ja 14,9 prosenttia kirurgisesti hoidetuilla potilailla (P=0,16).
Tämä malli säilyi kaikkien kuuden hoidon epäonnistumisen määritelmän osalta. Potilaat, joiden ahtauma oli 50-69 prosenttia, olivat suuremmassa riskissä, kun heitä hoidettiin lääkkeellisesti, ja he saivat suuremman hyödyn leikkauksesta kuin potilaat, joiden ahtauma oli alle 50 prosenttia. Potilailla, joiden stenoosi oli 50-69 prosenttia, Mantel-Haenszelin khiin neliö -testi oli tilastollisesti merkitsevä tai lähes merkitsevä kaikkien kuuden määritelmän osalta. Se ei koskaan lähestynyt merkitsevyyttä potilailla, joiden ahtauma oli alle 50 prosenttia.
Kuva 1.
Kuvio 1. Kaplan-Meierin käyrät tapahtumattoman eloonjäämisen osalta potilailla, joilla on vaikea ja kohtalainen ahtauma.
Käyrät osoittavat todennäköisyyden välttää minkä tahansa vaikeusasteen ipsilateraalinen aivohalvaus (vasemmanpuoleiset paneelit) ja invalidisoiva ipsilateraalinen aivohalvaus (oikeanpuoleiset paneelit) potilailla, joiden kaulavaltimon ahtauma oli 70-99 prosenttia (ylhäällä), 50-69 prosenttia (keskellä) ja alle 50 prosenttia (alhaalla) ja jotka satunnaistettiin kaulavaltimon endarterektomiaan (kirurgisen hoidon ryhmässä) tai pelkkään lääkkeelliseen hoitotoimenpiteeseen (lääkkeellisen hoidon ryhmässä). Kuvassa esitetään myös eloonjäämiskäyrien vertailuun käytetyn Mantel-Haenszelin khiin neliö -testin P-arvot, 95 prosentin luottamusväli (CI) kullekin käyrälle ja luottamusvälien päällekkäisyys merkitty värikaistoilla. Paneelien alapuolella olevat numerot ovat niiden potilaiden lukumäärät kussakin ryhmässä, jotka olivat edelleen riskiryhmässä kunkin seurantavuoden aikana. Nämä analyysit tehtiin intention-to-treat-periaatteen mukaisesti, ja niihin sisältyvät potilaat, jotka siirtyivät toiseen hoitoon. Lääkkeellisesti hoidettujen potilaiden eloonjäämiskäyrät eroavat merkitsevästi kolmen ahtauman vaikeusasteen ryhmän välillä (P=0,02 kaikkien ipsilateraalisten aivohalvausten osalta ja P<0,001 invalidisoivien ipsilateraalisten aivohalvausten osalta); kirurgisesti hoidettujen potilaiden osalta käyrät eivät eronneet merkitsevästi toisistaan (vastaavat luvut olivat P=0,58 ja P=0,51).
Kuviossa 1 on esitetty tapahtumavapaan eloonjäämiskäyrä. Niillä mukana olleilla potilailla, joiden ahtauma oli 70 prosenttia tai enemmän, käyrien 95 prosentin luottamusvälit pysyvät aina erillään riippumatta siitä, onko kyseessä minkä tahansa vaikeusasteen aivohalvaus vai invalidisoiva aivohalvaus. Niillä potilailla, joiden stenoosi oli 50-69 prosenttia, luottamusvälit menivät aina hieman päällekkäin. Päällekkäisyys on suurempi invalidisoivan aivohalvauksen kuin minkä tahansa aivohalvauksen kohdalla. Potilaiden, joiden ahtauma oli alle 50 prosenttia, luottamusvälit menivät täysin päällekkäin. Luottamusvälien lisääntyvä päällekkäisyys on yhteneväinen suurempien P-arvojen kanssa, mikä osoittaa merkitsevyyden vähenevän.
Kuva 2.
Kuvio 2. Ipsilateraalisen aivohalvauksen riskin muutos ajan kuluessa stenoosin vaikeusasteen ja hoitoryhmän mukaan.
Käyrät osoittavat ipsilateraalisen aivohalvauksen riskin seuraavan vuoden aikana niiden potilaiden keskuudessa, jotka eivät olleet saaneet ipsilateraalista aivohalvausta satunnaistamisen jälkeen. Erilliset laskelmat tehtiin 10 päivän välein satunnaistamisesta kuudenteen seurantavuoteen potilailla, joiden stenoosi oli lähtötilanteessa 50-69 prosenttia (paneeli A), ja potilailla, joiden stenoosi oli lähtötilanteessa 70-99 prosenttia (paneeli B).
Potilailla, jotka hoidettiin kirurgisesti, ipsilateraalisen aivohalvauksen riski laski 10 päivän kuluessa endarterektomian tekemisestä arviolta noin kahteen prosenttiin vuodessa (kuvio 2 A ja kuvio 2B). Lääkkeellisesti hoidettujen potilaiden ipsilateraalisen aivohalvauksen riski, joka oli suurin heti ensimmäisen iskeemisen tapahtuman jälkeen, laski asteittain noin 3 prosenttiin vuodessa kahden tai kolmen vuoden kuluessa. Tämä päti sekä potilaisiin, joilla oli kohtalainen ahtauma (50-69 prosenttia), että potilaisiin, joilla oli vaikea ahtauma (70-99 prosenttia).
Taulukko 3. Aivoinfarktin riski.
Taulukko 3. Kohtalaista ahtaumaa sairastavien potilaiden kuolemantapaukset syyn ja hoitoryhmän mukaan. Taulukko 4.
Taulukko 4. Ensimmäisten aivohalvausten tyyppi ja vakavuus satunnaistamisen jälkeen kohtalaista ahtaumaa sairastavien potilaiden keskuudessa hoitoryhmän mukaan. Taulukko 5.
Taulukko 5. Ensimmäisen ipsilateraalisen aivohalvauksen tai muun tapahtuman tyyppi viiden vuoden seurannassa kohtalaista stenoosia sairastavilla potilailla hoitoryhmän mukaan.
Stenoosin kymmenesosien mukaan tehdyssä toissijaisessa analyysissä ei ilmennyt hyötyjen asteittaista jakautumista. Kuolemantapausten jakautuminen syyn mukaan (taulukko 3) ei eronnut merkittävästi kahden hoitoryhmän välillä. Ensimmäisten aivohalvausten alue ja vakavuus on esitetty taulukossa 4. Ensimmäisen ipsilateraalisen aivohalvauksen tyypit viiden vuoden kuluttua olivat samanlaiset molemmissa ryhmissä (taulukko 5). Lakunaariset aivohalvaukset muodostivat 6,8 prosenttia ja 4,1 prosenttia tapahtumista lääkehoito- ja leikkaushoitoryhmissä; sydänperäisten aivohalvausten osuus oli 8,4 prosenttia ja 4,8 prosenttia tapahtumista.
Riskitekijät
Kaikkien taulukossa 1 lueteltujen perusominaisuuksien yksimuuttuja-analyysi tunnisti seitsemän ominaisuutta, jotka kaksinkertaistivat aivohalvauksen tai kuolemantapauksen perioperatiivisen kuolemanriskin (P<0,05). Nämä riskitekijät ja niihin liittyvä minkä tahansa perioperatiivisen aivohalvauksen tai kuoleman suhteellinen riski olivat kontralateraalinen kaulavaltimon tukos (suhteellinen riski 2,3; 95 prosentin luottamusväli 1,1-5,1), vasemmanpuoleinen kaulavaltimosairaus (suhteellinen riski 2,2.3; 95 prosentin luottamusväli 1,4-3,8), alle 650 mg aspiriinia päivässä (suhteellinen riski 2,3; 95 prosentin luottamusväli 1,3-3,9), sydäninfarktin tai angina pectoriksen puuttuminen (suhteellinen riski 2,3; 95 prosentin luottamusväli 1,3-3,9).2; 95 prosentin luottamusväli, 1,3-3,8), tietokonetomografiassa tai magneettikuvauksessa todettu vaurio ipsilateraalisesti sen ahtautuneen valtimon kohdalla, jonka vuoksi potilas satunnaistettiin (suhteellinen riski, 2.0; 95 prosentin luottamusväli 1,2-3,1), diabetes (suhteellinen riski 2,0; 95 prosentin luottamusväli 1,2-3,1) ja diastolinen verenpaine yli 90 mmHg (suhteellinen riski 2,0; 95 prosentin luottamusväli 1,1-3,3). Muut riskitekijät, mukaan lukien sukupuoli ja ikä, eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.
Cox-regressioanalyysissä tunnistettiin neljä ominaisuutta, jotka liittyivät suurempaan pitkäaikaishyötyyn leikkauksesta: miessukupuoli, äskettäinen aivohalvaus, äskettäiset aivohalvausoireet ja vähintään 650 mg:n aspiriinin käyttö päivässä. Potilaista, joiden ahtauma oli 50-69 prosenttia, niiden potilaiden määrä, jotka oli hoidettava endarterektomialla estääkseen yhden ipsilateraalisen aivohalvauksen, jonka vaikeusaste oli mikä tahansa, oli 12, ja niiden potilaiden määrä, jotka oli hoidettava estääkseen yhden invalidisoivan aivohalvauksen, oli miehillä 16; Vastaavat luvut olivat 67 ja 125 naisilla, 10 ja 13 potilailla, joilla oli äskettäinen aivohalvaus, 27 ja 59 potilailla, joilla ohimenevä iskeeminen kohtaus oli kelpuuttava tapahtuma, 11 ja 16 potilailla, joilla oli äskettäisiä aivopuolisko-oireita (verrattuna negatiiviseen hyötyyn potilailla, joilla oli vain verkkokalvo-oireita), 7 ja 14 potilailla, jotka käyttivät vähintään 650 mg aspiriinia päivässä, ja 125 ja 44 potilailla, jotka käyttivät vähemmän aspiriinia kuin ne, jotka eivät käyttäneet aspiriinia tai jotka käyttivät sitä ollenkaan.
Merkittävän hyödyn puuttuminen naisilla saattaa selittyä heidän verrattain pienellä aivohalvausriskillään. Potilailla, joilla oli 50-69 prosentin ahtauma, minkä tahansa ipsilateraalisen aivohalvauksen riski viiden vuoden kuluttua lääkehoitoa saaneiden ryhmässä oli naisilla 15 prosenttia, kun se miehillä oli 25 prosenttia. Endarterektomia pienensi tämän riskin 14 prosenttiin naisilla ja 17 prosenttiin miehillä.
Pitkän aikavälin tulokset potilailla, joilla on vakava ahtauma
Kuva 3. Pitkän aikavälin tulokset.
Kuvio 3. Kaplan-Meier-käyrät tapahtumattoman eloonjäämisen osalta endarterektomian jälkeen 326 potilaalla, joilla oli vaikea stenoosi.
Käyrät osoittavat tapahtuman välttämisen todennäköisyyden neljän eri lopputulostapahtuman määritelmän mukaan potilailla, joilla oli 70-99 prosentin ahtauma ja joille tehtiin kaulavaltimon endarterektomia. Kunkin tapahtuman riskille esitetään piste-estimaatit 30 päivän, 5 vuoden ja 8 vuoden kuluttua leikkauksesta. 30 päivän ipsilateraalisen aivohalvauksen vammautumisriski sisältää kaikki leikkauksen aikaiset kuolemantapaukset ja vammauttavat aivohalvaukset. Ipsilateraalisen aivohalvauksen, minkä tahansa aivohalvauksen ja minkä tahansa aivohalvauksen tai kuoleman riskit sisältävät kaikki leikkauksen aikaiset kuolemantapaukset ja kaikki minkä tahansa tyyppiset aivohalvaukset.
326 potilasta, joilla oli vähintään 70-prosenttinen oireinen ahtauma ja joille tehtiin endarterektomia, seurattiin keskimäärin kahdeksan vuoden ajan. Täydelliset tiedot lopputapahtumista olivat saatavilla 98,8 prosentilta; neljä potilasta menetettiin myöhäisseurantaan. Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyrät (kuva 3) osoittavat vammauttavan ipsilateraalisen aivohalvauksen ja minkä tahansa vaikeusasteen aivohalvauksen riskin näillä potilailla 30 päivän ja 8 vuoden välillä.