Irisiini ERK:lle rasvaa

Energiankulutuksen lisääminen on houkutteleva lähestymistapa maailmanlaajuisen lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen epidemian torjuntaan. Liikunta on tärkeä osa hyvää terveyttä, ja se on ensimmäinen hoitolinja ihmisille, joilla on erilaisia aineenvaihduntahäiriöitä: lihavuutta, diabetesta ja ei-alkoholista maksan steatoosia. Viimeaikaiset tiedot ovat osoittaneet, että sen lisäksi, että liikunta käyttää kaloreita fyysiseen työhön, se myös lisää energiankulutusta lisäämällä ruskeaa rasvaa ja ruskistamalla valkoista rasvaa (kuva 1) (1,2). Nämä ruskeaan rasvaan kohdistuvat vaikutukset voivatkin edustaa osaa liikunnan pidempiaikaisista hyödyistä.

Mitä ruskealla rasvalla kaikissa ulottuvuuksissaan voidaan parantaa tyypin 2 diabetesta ja aineenvaihdunnallista terveyttä, näyttää olevan vakiintunut tiede ainakin koe-eläimissä (3). Nämä solut ilmentävät UCP1:tä, ja niissä on korkea mitokondriopitoisuus, jolloin ne haihduttavat kemiallista energiaa lämmön muodossa. Valkoisen rasvan ”ruskettumisen” ja ”beigen” tai ”brite”-solujen muodostumisen yhteydessä havaitut parannukset glukoosinsietokyvyssä saattavatkin olla suurempia kuin pelkästään niiden ruumiinpainoon ja rasvoittumiseen kohdistuvien vaikutusten perusteella odotetaan (4). UCP1+ ruskean rasvan vahvistettu esiintyminen ihmisillä on lisännyt kiinnostusta löytää menetelmiä ja molekyylejä, jotka voivat lisätä energiankulutusta beigen rasvasolujen ruskettumisen avulla (5-7). Useilla polypeptideillä, kuten FGF21:llä, BMP7/8b:llä, BNP/ANP:llä ja oreksiinilla, on mielenkiintoisia ruskeuttavia vaikutuksia (8-12). Irisiini kiinnosti, koska se indusoituu jyrsijöiden liikunnan aikana ja on ainakin osittain vastuussa valkoisessa rasvassa havaitusta ruskettumisvasteesta kroonisen liikunnan aikana (2). Kantapolypeptidi, FNDC5, syntetisoidaan tyypin 1 kalvoproteiinina, joka sitten pilkkoutuu ja poistuu verenkiertoon voimakkaasti glykosyloituneena polypeptidinä, joka on kooltaan noin 12 kDa. Irisiini näyttää vaikuttavan ensisijaisesti valkoisten rasvakertymien ruskettumiseen, kun sitä lisätään lihavien hiirten vereen virusvektoreiden avulla. Tämä korreloi lihavien hiirten glukoosinsietokyvyn paranemisen kanssa. Ihmisen irisiinin osalta on selvää, että FNDC5:n mRNA lisääntyy luurankolihaksessa joissakin liikuntaparadigmoissa mutta ei toisissa (2,13,14). Mielenkiintoista on, että kahdessa artikkelissa kerrotaan, että diabetesta sairastavilla ihmispotilailla on irisiinin puutos verrattuna normaaleihin potilaisiin (15,16). Koska ihmisen irisiinin mRNA:ssa on AUA-starttikodoni juuri siinä paikassa, jossa muilla lajeilla on klassinen ATG-starttikodoni, on esitetty mahdollisuus, että ihmisen geeni ei ehkä koodaa proteiinia (17), vaikka suuri määrä tutkimuksia, joissa on mitattu ihmisen irisiiniä verestä erilaisilla vasta-aineilla ja menetelmillä, näyttäisi sulkevan tämän kysymyksen pois (15,16,18-22).

Tässä numerossa Zhang ym. (23) käsitteli signaalinsiirron reittejä, joilla irisiini ohjaa valkoisten rasvasolujen ruskettumista. Tässä artikkelissa käytettiin hiivasoluissa tuotettua nisäkkäiden irisiiniä ja todettiin, että se on sekä voimakkaasti glykosyloitunut että biologisesti aktiivinen, kun se asetetaan joko 3T3-L1-soluihin tai rotan nivusdepotista peräisin oleviin primaariviljelmiin. Vaikutukset 3T3-L1-viljelmiin ovat erityisen vaikuttavia, koska näitä soluja pidetään yleensä hyvin ”valkoisina” tai ne eivät ole alttiita UCP1:tä ja muita termogeenisiä geenejä koodaavan mRNA:n induktiolle. Artikkelissa osoitetaan melko vakuuttavasti, että nämä rusketusvaikutukset riippuvat solunulkoiseen signaaliin liittyvien ERK- ja p38-proteiinikinaasi-signalointikaskadien aktivoitumisesta. Vaikka molempien näiden kinaasien on aiemmin todettu olevan osallisena muiden aineiden, kuten β-adrenergisten agonistien ja FGF21:n, ruskeaan rasvaan kohdistuvissa termogeenisissä vaikutuksissa, niiden roolia irisiinin vaikutuksessa ei tunnettu (11,24,25). ERK:n ja p38:n kautta tapahtuva signaalinsiirto tapahtuu 20 minuutin kuluessa siitä, kun irisiini on lisätty soluviljelmään. Nopea vaste ja todisteet siitä, että irisiini sitoutuu suoraan solukalvoon, viittaavat vielä tunnistamattomaan irisiinireseptoriin, jota esiintyy sekä primaarisissa lonkkasoluissa että 3T3-L1-soluissa. Jatkotutkimuksissa selvitetään, miten tämän reseptorin ilmentymistä ja aktivoitumista säädellään fysiologisissa (liikunta) ja/tai patologisissa (aineenvaihduntasairaudet) olosuhteissa. On tärkeää, että Zhang et al. osoittavat lisäksi, että irisiinin kumman tahansa glykosylaatiokohdan mutaatio vaaransi sen aktiivisuuden; sitä, johtuuko tämä näiden modifikaatioiden tiukasta vaatimuksesta (oletetun) reseptorin sitoutumiselle vai vaikuttavatko ne proteiinin taittumiseen/liukoisuuteen, ei ole käsitelty.

Viimeiseksi ja tärkeimmäksi Zhang et al. (23) antoivat irisiiniä injektiona päivittäin 2 viikon ajan, ja he havaitsivat voimakkaita muutoksia ruumiinpainossaan, rasvakudoksen ruskettumista ja glukoosinsietokyvyn paranemista. Vaikka nämä tiedot ovat yhdenmukaisia aikaisempien tutkimustemme kanssa, joissa käytimme virusvektoreita, näiden vaikutusten osoittaminen proteiinin stabiililla versiolla on erittäin merkittävä askel ihmishoitojen suuntaan.

Rekombinanttiproteiinien kasvattaminen ja tuottaminen hiivassa on vakiintunutta, joten tämä uusi irisiinireagenssi kiinnostaa suuresti diabeteksen, aineenvaihdunnan ja liikuntatieteen aloja. Liikunta hyödyttää tietysti muitakin maksan, sydämen, lihasten ja aivojen sairauksia. On erittäin kiinnostavaa soveltaa näitä ja muita irisiinivalmisteita muiden sairaustilojen malleihin. Irisiinireseptorin tunnistaminen avaa myös uusia mahdollisuuksia näiden alueiden aktivoimiseksi.

• © 2014 by the American Diabetes Association.

.