G&H Vaikuttavatko D-vitamiinitasot fibroosin etenemiseen tai kirroosin kehittymiseen kroonista maksasairautta sairastavilla?
IB Tuoreessa tutkimuksessa havaitsimme yhdessä kirjoittajakollegoideni kanssa, että potilailla, joilla oli ei-alkoholista rasvamaksasairautta (NAFLD), seerumin 25-hydroksi-D-vitamiinin – D-vitamiinin biologisesti aktiivisen muodon – pitoisuudet olivat pienemmät kuin potilailla, joilla ei ollut NAFLD:tä (14,8 ± 9,2 ng/mL vs. 20,5 ± 9,7 ng/mL, vastaavasti; P<.001). Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että D-vitamiinitasot korreloivat annosriippuvaisesti ei-alkoholipitoisen steatohepatiitin (NASH) ja NAFLD:n vaikeusasteen kanssa.
Yleisesti potilailla, joilla on D-vitamiinin puutos, maksatulehdus ja -fibroosi ovat voimakkaampia, ja fibroosi etenee heillä todennäköisesti nopeammin. C-hepatiittiviruksen (HCV) tartunnan saaneilla potilailla, joilla on siihen liittyvä kirroosi, D-vitamiinin puutos lisääntyy maksan toimintahäiriön vaikeusasteen kasvaessa. Sen sijaan riittävät D-vitamiinipitoisuudet (>50 nmol/l) vähentävät fibroosin nopeaa etenemistä kroonista hepatiitti C:tä (CHC) sairastavilla potilailla.
G&H Miten D-vitamiini muuttaa taudin etenemistä kroonista maksasairautta sairastavilla potilailla?
IB On olemassa useita potentiaalisia mekanismeja, joiden kautta D-vitamiini voi vaikuttaa maksatulehduksen asteeseen ja/tai fibroosin etenemiseen maksasairautta sairastavilla. Ensinnäkin tutkimukset ovat osoittaneet, että D-vitamiini toimii immunomodulaattorina, joka vaikuttaa sekä synnynnäiseen että adaptiiviseen immuniteettiin. Kokeelliset tiedot osoittavat, että rotilla, joilla on vakava D-vitamiinin puutos, on korkeammat maksan lähetti-rna-tasot useille tulehdusmerkkiaineille – kuten Tollin kaltaiselle reseptorille (TLR) 2, TLR 4, TLR 9, resistiinille, interleukiinille (IL-1β), IL-4:lle ja IL-6:lle – ja oksidatiivisen stressin merkkiaineelle hemioksygenaasi-1:lle kuin D-vitamiinia saavilla jyrsijöillä. Lisäksi D-vitamiinin di-hydroksyloituneella aktiivisella muodolla, jota kutsutaan nimellä 1a,25(OH)2D, on antiproliferatiivinen vaikutus adaptiiviseen immuniteettiin. Se estää T-auttajatyypin 1 (Th1) lymfosyyttien lisääntymistä, mikä vähentää sekä interferoni-g:n että IL-2:n tuotantoa, vähentää makrofagien aktivoitumista ja siirtää tasapainoa T-auttajatyypin 2 fenotyyppiin, johon liittyy IL-4:n, IL-5:n ja IL-10:n lisääntynyt tuotanto. Lisäksi 1a,25(OH)2D lisää säätelytason T-soluja, tehostaa IL-10:n eritystä ja vähentää IL-12:n (sytokiini, joka on kriittinen Th1-kehityksessä) vapautumista dendriittisistä soluista.
Toisekseen useat tutkimukset ovat osoittaneet, että D-vitamiini estää HCV:n replikaatiota annosriippuvaisella tavalla, mikä saattaa selittää parannuksen kestävän virologisen vasteen (sustained virologic response, SVR) prosenttiluvuilla, joita on havaittu, kun D-vitamiinia lisätään viruslääkehoitoon.
Loppujen lopuksi alhaiset seerumin D-vitamiinipitoisuudet liittyvät korkeampaan maksan resistiinigeenin ilmentymiseen, maksan tulehdus- ja oksidatiivisen stressin geenien ylössäätelyyn ja insuliiniresistenssiin, joista jälkimmäinen on keskeinen tekijä sekä NASH:n että NAFLD:n patogeneesissä ja etenemisessä.
G&H Voisitteko lyhyesti kommentoida joitakin keskeisiä tutkimuksia, joissa on osoitettu yhteys D-vitamiinitasojen ja kroonisten maksasairauksien välillä?
IB D-vitamiinia ja kroonisia maksasairauksia koskeva kirjallisuus on laaja. Ensimmäiset havainnot tällä alalla pitivät D-vitamiinin puutteen suurta esiintyvyyttä henkilöillä, joilla on erityyppisiä autoimmuunimaksa-sairauksia, kuten autoimmuunihepatiitti. Myöhemmin tutkimukset osoittivat, että D-vitamiinin puutetta esiintyy noin kolmasosalla kroonista maksasairautta sairastavista henkilöistä. Lisäksi D-vitamiinin lähtötilanteen todettiin vaikuttavan hyljinnän esiintyvyyteen maksansiirron jälkeen.
Viime aikoina D-vitamiinipitoisuuden ja NASH:n välillä on havaittu yhteys sekä aikuisilla että lapsilla. Lopuksi työtoverini ja minä osoitimme äskettäin, että D-vitamiinireseptorin (VDR) ilmentyminen maksasoluissa oli merkittävästi vähentynyt potilailla, joilla oli joko NASH tai CHC, verrattuna henkilöihin, joilla ei ollut maksasairautta. Havaitsimme myös, että VDR:n ilmentyminen maksassa korreloi käänteisesti maksatulehduksen ja fibroosin vakavuuden kanssa.
G&H Miten VDR:n polymorfismit vaikuttavat D-vitamiinilisän tehoon kroonista maksasairautta sairastavilla potilailla?
IB CYP27B1-polymorfismin AA-genotyyppi liittyy korkeampiin SVR-asteisiin ja korkeampiin D-vitamiinipitoisuuksiin seerumissa potilailla, jotka ovat infektoituneet HCV:tä sairastaviin potilaisiin (HCV-genotyyppi 1). Koska CYP27B1 koodaa 1α-hydroksylaasia, entsyymiä, jota tarvitaan 25(OH)D3
:n bioaktivaatioon 1,25(OH)2D3:ksi (kalsitrioliksi), tämä havainto korostaa sitä, miten D-vitamiinin aktiivinen muoto vaikuttaa suoraan hoitovasteeseen pegyloidulla interferonilla ja ribaviriinillä hoidettaessa CHC-potilaita. Sitä vastoin VDR bAt -haplotyyppi ja Apal-alleelin CC-genotyyppi liittyvät fibroosin nopeaan etenemiseen ja kirroosiin. Nämä tiedot viittaavat siihen, että geneettinen alttius kroonisen maksasairauden huonompaan etenemiseen ja ennusteeseen saattaa välittyä muun muassa D-vitamiinin aktiivisuudesta, joka ilmenee tietyn VDR:n läsnäolona ja/tai toimintana.
Huolimatta siitä, että D-vitamiinilisän vaikutuksesta maksasairauksien ennusteeseen ei ole tietoja, on näyttöä siitä, että erilaiset yksittäiset nukleotidipolymorfismit VDR:ää koodaavassa geenissä saattavat vaikuttaa kliiniseen vasteeseen D-vitamiinilisälle eri tilanteissa. Erityisesti Jainin ja kollegoiden äskettäinen tutkimus osoitti, että D-vitamiinilisän antaminen paransi insuliiniherkkyyttä enemmän naisilla, joilla oli FokI Ff -genotyyppi, verrattuna naisiin, joilla oli FokI FF -genotyyppi.
G&H Millainen D-vitamiiniannos on sopiva kroonista maksasairautta sairastaville, lisäravinteita käyttäville potilaille?
IB Optimaalisista D-vitamiinin tavoitepitoisuuksista ja annostelustrategioista ei edelleenkään vallitse yksimielisyyttä. Teen parhaillaan tutkimusta, jossa potilaat saavat 2000 yksikön D-vitamiiniannoksen päivässä. Tätä annosta käytettiin myös tutkimuksissa, jotka osoittivat SVR-asteen parantuneen, kun D-vitamiinia lisättiin interferonihoitoon HCV-infektiota sairastavilla potilailla, sekä tutkimuksissa, jotka koskivat potilaita, joilla oli sydän- ja verisuonitauti tai insuliiniresistenssi.
Kaikkakin pidän 2000 yksikköä päivässä kohtuullisena, maksasairautta sairastavat potilaat saattavat tarvita suurempia annoksia saavuttaakseen seerumin D-vitamiinin 25-hydroksi-vitamiinin pitoisuudet, jotka ovat korkeammalla tasolla kuin 20 ng/ml. Joidenkin kirjallisuudessa esitettyjen tutkimusten mukaan kohtuulliset päiväannokset olisivat 4000 yksikköä D-vitamiinia päivässä henkilöille, joilla on vakava D-vitamiinin puutos (<10 ng/mL), ja 2000 yksikköä päivässä henkilöille, joilla on D-vitamiinin vajaatoiminta (10-20 ng/mL). Suositeltu D-vitamiiniannos terveille aikuisille on 800-1 000 yksikköä päivässä, mutta D-vitamiinista voi olla hyötyä suuremmilla annoksilla kuin perinteisesti on suositeltu. Vuonna 2006 tehdyssä tutkimuksessa tutkijat tarkastelivat 25-hydroksi-D-vitamiinipitoisuuksien ja erilaisten terveystulosten, kuten luun mineraalitiheyden, alaraajojen toiminnan, hampaiden terveyden, kaatumisriskin, murtumariskin ja paksusuolen ja peräsuolen syövän riskin, välistä yhteyttä; tässä tutkimuksessa todettiin, että seerumin D-vitamiinipitoisuudet, jotka olivat yli 30 ng/ml, olivat hyödyllisimpiä. Jotta vähintään 50 % väestöstä saavuttaisi tämän tason, kaikki aikuiset tarvitsisivat lisäravinnoksi vähintään 1000 yksikköä D-vitamiinia.
G&H Mitkä ovat D-vitamiinilisän mahdolliset haittavaikutukset?
IB D-vitamiini on tavallisesti suhteellisen turvallinen, koska se varastoituu rasvakudokseen ja vapautuu tasapainossa seerumin D-vitamiinipitoisuuden kanssa. Haittavaikutuksia voi kuitenkin esiintyä harvinaisissa tapauksissa. Erityisesti D-vitamiinimyrkytys voi nostaa seerumin ja virtsan kalsiumpitoisuutta, ja lievään D-vitamiinimyrkytykseen voi liittyä liiallista janoa, metallista makua suussa, huonoa ruokahalua, laihtumista, ihon kutinaa, oksentelua, ripulia ja ummetusta. Näiden haittatapahtumien ehkäisemiseksi ravintolisät tulisi ottaa vain terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa.
G&H Kun otetaan huomioon D-vitamiinin potentiaalinen hyöty, suositellaanko lisäravinteiden ottamista kroonista maksasairautta sairastaville potilaille?
IB Vaikka useat tutkimukset viittaavat siihen, että D-vitamiini ja sen aineenvaihduntatuotteet voivat synergiassa interferonihoidon kanssa estää HCV:n replikaatiota suoraan in vitro, D-vitamiinin lisäravinteen ottamista maksasairauden hoidoksi ei ole vielä hyväksytty. Tähän mennessä ei myöskään ole julkaistu yhtään satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta D-vitamiinilisästä potilailla, joilla on NASH tai NAFLD, joten D-vitamiinin hyöty tässä väestöryhmässä on edelleen tuntematon.
G&H Uskotko, että D-vitamiinilisää suositellaan tulevaisuudessa kroonista maksasairautta sairastaville potilaille?
IB Kyllä, D-vitamiinilisää tullaan todennäköisesti suosittelemaan tulevaisuudessa, ainakin tietyille potilasryhmille. HCV-infektoituneiden potilaiden osalta kirjallisuus viittaa siihen, että D-vitamiinilisä voi auttaa potilaita saavuttamaan SVR:n, ja tämä hyöty näyttää tulevan ilman potilaalle aiheutuvaa riskiä. Lisäksi tiedot ovat osoittaneet, että D-vitamiinipitoisuudet voivat ennustaa HCV-infektoituneiden potilaiden maksansiirron jälkeistä hyljintää.
Koska D-vitamiinilisän antamista NAFLD:tä tai NASH:ta sairastaville potilaille koskevat tiedot puuttuvat, emme tiedä, voiko D-vitamiinilisä parantaa steatoosia potilailla, joilla on aineenvaihduntasairaus, tai voiko D-vitamiinilisä pysäyttää NAFLD:n ja NASH:n välisen etenemisen. Tutkimukset, joissa arvioidaan D-vitamiinilisää tässä väestössä, ovat käynnissä, mutta näiden tutkimusten tuloksia ei ole vielä saatavilla.
G&H Sen lisäksi, että D-vitamiinilisällä on merkitystä kroonisen maksasairauden hoidossa, voisiko D-vitamiinilisästä olla hyötyä potilaille, joilla on muitakin sairauksia?
IB Kyllä, D-vitamiinilla on ratkaiseva merkitys kalsium- ja luuaineenvaihdunnan säätelyssä, ja sen tiedetään ehkäisevän osteoporoosia, riisitautia ja osteomalasiaa. Tutkimuksissa selvitetään myös, voiko D-vitamiinilla olla merkitystä sekä sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä että insuliiniresistenssin vähentämisessä; tätä yhteyttä tutkitaan esimerkiksi metabolisen oireyhtymän, tyypin 2 diabeteksen ja liikalihavuuden kaltaisissa tiloissa.
Lukemistoehdotus
Barchetta I, Angelico F, Del Ben M ym. Vahva assosiaatio ei-alkoholiperäisen rasvoittuvan maksasairauden (NAFLD, non alcoholic fatty liver disease) ja matalien 25(OH)-D-vitamiinin D- vitamiinipitoisuuksien välillä aikuisessa populaatiossa, jonka maksan rasva-arvojen seerumin arvo on normaali. BMC Med. 2011;9:85.
Barchetta I, Carotti S, Labbadia G, et al. Maksan VDR-, CYP2R1- ja CYP27A1-ekspressio: yhteys maksan histologiaan ja D3-vitamiinipitoisuuksiin potilailla, joilla on NASH tai HCV-hepatiitti. Hepatology. 2012 Jun 30. Epub ahead of print.
Abu-Mouch S, Fireman Z, Jarchovsky J, Zeina AR, Assy N. Vitamin D supplementation improves sustained virologic response in chronic hepatitis C (genotype 1)-naïve patients. World J Gastroenterol. 2011;17:5184-5190.
Baur K, Mertens JC, Schmitt J, et al. 25-OH D-vitamiinin plasman pitoisuuksien ja geneettisten D-vitamiinireseptorin (NR 1|1) varianttien yhdistetty vaikutus fibroosin etenemisnopeuteen HCV-potilailla. Liver Int. 2012;32:635-643.
Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr. 2006;84:18-28.
Bitetto D, Fabris C, Fornasiere E, et al. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C. Transpl Int. 2011;24:43-50.
Cantorna MT, Zhu Y, Froicu M, Wittke A. Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system. Am J Clin Nutr. 2004;80:1717S-1720S.
Holick MF. D-vitamiinin puute. N Engl J Med. 2007;357:266-281.
Lange CM, Bojunga J, Ramos-Lopez E ym. D-vitamiinin puute ja CYP27B1-1260 promoottoripolymorfismi liittyvät krooniseen C-hepatiittiin ja huonoon vasteeseen interferoni-alfa-pohjaiseen hoitoon. J Hepatol. 2011;54:887-893.
Matsumura T, Kato T, Tasaka-Fujita M, et al. 25-hydroksivitamiini D estää hepatiitti C -viruksen replikaatiota ja infektiovirusten tuotantoa. Hepatology. 2011;54:S547A.
Nimer A, Mouch A. D-vitamiini parantaa virusvastetta C-hepatiitin genotyypin 2-3 naiiveilla potilailla. World J Gastroenterol. 2012;18:800-805.
Petta S, Cammà C, Scazzone C ym. Alhainen D-vitamiinipitoisuus seerumissa on yhteydessä vaikeaan fibroosiin ja heikkoon vasteeseen interferonipohjaiseen hoitoon genotyypin 1 kroonisessa C-hepatiitissa. Hepatology. 2010;51:1158-1167.
Targher G, Bertolini L, Scala L, et al. Associations between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007;17:517-524.
Jain R, von Hurst PR, Stonehouse W, Love DR, Higgins CM, Coad J. Assosiaatio D-vitamiinireseptorigeenin polymorfismien ja insuliiniresistenssin sekä D-vitamiinivasteen välillä Metabolism. 2012;61:293-301.