30. huhtikuuta 2019. Liittyy asiaan: Konferenssiraportit, Hoitostrategiat, HIV:n ehkäisy ja tartunta, Parannustutkimus.
Simon Collins, HIV i-Base
Viime vuosina laajalti neutraloivien monoklonaalisten vasta-aineiden (bNAbien) potentiaaliseen rooliin on kuulunut tutkimusta, jossa on tutkittu niiden käyttöä ennaltaehkäisyssä (PrEP:nä ja vertikaalisen tartunnan estämiseksi), hoidossa (suoran viruslääkkeen vaikutuksen perusteella) ja osana parannusstrategiaa (pitämällä yllä havaitsematonta viruskuormitusta ART:n ulkopuolella).
Historiallinen kehitys
CROI:ssa keskityttiin useissa tutkimuksissa bNAbteihin, muun muassa Michel Nussensweigin (Rockefeller University, New York) erinomaisessa avajaisluennossa käsiteltiin HIV:n laajalti neutraloivien vasta-aineiden löytämistä ja kehittämistä.
Tässä puheenvuorossa käsiteltiin alan nopeaa kehitystä ja sen vaikutuksia HIV-rokotteen kehittämiseen. Vaikka monet nykyisistä vasta-aineista ovat suhteellisen uusia yhdisteitä, jo vuosia tiedettiin, että 5-10 prosenttia HIV-positiivisista ihmisistä kehittää luonnostaan laajalti neutraloivia vasta-aineita – vaikkakin vasta viime aikoina tutkijat ovat pystyneet eristämään niitä laboratoriossa. Myös se, että näiden vasteiden kehittyminen on epätavallinen prosessi – se kestää yleensä 2-3 vuotta niillä, jotka niitä tuottavat.
Rockefellerin ryhmä ja yhteistyökumppanit pyrkivät löytämään ne B-lymfosyytit, jotka tuottavat bNAb:itä, ja kehittivät uusia vasta-aineiden kloonausmenetelmiä. Yhdessä muiden ryhmien kanssa he havaitsivat, että vasta-ainevasteiden kirjo oli laajempi kuin aiemmin oli ymmärretty ja että HIV:n kuoriproteiinissa oli myös useita mahdollisia sitoutumiskohtia (CD4:n sitoutumiskohdan lisäksi). He ymmärsivät myös, että HIV:n bNAb:t mutatoituvat voimakkaasti vasta-ainejärjestelmän ja viruksen välisten useiden toistuvien vuorovaikutusten seurauksena ajan mittaan – ja että menestyksekkään HIV-rokotteen olisi näin ollen ehkä heijastettava tätä monivaiheista prosessia, joka on nyt saavutettu hiirimallissa. Vaikka tämä on osoitus konseptin toimivuudesta yksinkertaisessa konstruoidussa immuunijärjestelmässä, se on hyvin erilainen kuin siirto ihmisen immuunijärjestelmän monimutkaisuuteen.
Myös, vaikka bNAbit ovat usein hyvin kalliita (>100 000 dollaria), niiden tehokkuus syövässä on erittäin merkityksellinen HIV:n kannalta: ne saavat aikaan sekä taudin suoran kohdentumisen että immuunijärjestelmän sitoutumisen, jolloin isännän immuniteetti hävittää syövän.
3BNC117 ja 10-1074
Kahta bNAbia kehitetään tällä hetkellä edistyneemmässä kehitysvaiheessa Rockefellerin yliopistossa: 3BNC117, joka kohdistuu CD4:n sitoutumiskohtaan, ja 10-1074, joka kohdistuu HIV:n kuoriproteiinin V3-silmukan pohjaan. Kliinisestä kokemuksesta on saatu tuloksia yli 200 henkilöllä ilman merkkejä vakavista turvallisuusongelmista.
Ryhmä keskittyy mahdollisuuksiin monikäyttöön – mukaan lukien passiivinen suojautuminen; eräänlainen PrEP, PEP, vaihtoehtoinen viruslääkehoito ART:lle kroonisessa infektiossa ja HIV:n hävittämisessä.
Makaakkitutkimuksessa, jossa eläimiä hoidettiin bNAbseilla kolme päivää tartunnan jälkeen, tutkijat havaitsivat, että HIV-viruskuormitus oli pysyvästi havaittavissa ja että viraemian uusiutuminen vasta-ainetasojen haihtuessa 50-100 päivän kuluttua oli vähäisempää kuin serokonversion yhteydessä. Tämän jälkeen noin puolessa eläimistä (6/13) viraemia väheni epätavallisesta syystä jälleen havaitsemattomalle tasolle ilman uutta bNAb-altistusta. 4/13 käyttäytyi kuin eliittivalvojat ja 3/13 käyttäytyi kuin kontrollieläimet.
Käsittelemällä 6/13 eläintä CD8-vasta-aineilla ne kaikki muuttuivat viraemioiksi – tämän ajateltiin olevan samanlainen kuin syövän kaltainen vaste, jossa vasta-aineet ja virus tuottavat komplekseja, jotka immunisoivat potilasta, ja tämä osoitti, että viruksen kontrollointi näytti olevan CD8-solujen välittämää.
BNAb-yhdisteiden potentiaalia porrastetaan laajuuden ja tehon perusteella, mutta näiden yhdisteiden puoliintumisaika on myös kriittinen, sillä se määrittää, kuinka usein hoitoja on annettava, ja sitä voidaan pidentää vasta-aineiden rakennetta muokkaamalla (esimerkiksi mukauttamalla käyttämään LS-mutaatiota).
Henkilötutkimuksissa joko 3BNC117:n tai 10-1074:n yksittäinen injektio yksitellen vähensi keskimääräistä viruskuormaa noin 1,5 log-kopiota/ml (vaihteluväli: 0,8-2,5), joka palasi lähtötasolle neljän viikon kuluttua, mutta valittua resistenssiä esiintyi. Koska kumpikin näistä yhdisteistä käyttää kuitenkin eri sitoutumiskohtaa, virukset eivät ole ristiresistenttejä.
Vaiheen 1b tutkimuksessa, jossa yhdistettiin molemmat vasta-aineet yhdessä yhdeksällä potilaalla, joilla oli sekä 3BNC117:lle että 10-1074:lle herkkä HIV-reservoari, pidentyi aika viruskuorman palautumiseen ART:n lopettamisen jälkeen noin 15 viikkoon viimeisen hoidon jälkeen. Tässä tutkimuksessa yhdistettyä vasta-ainetta annettiin kolme kertaa, ja se tuotti kolme erilaista vastemallia.
4/9:llä osallistujalla viruskuorma palautui resistenttinä vasta-aineelle, jolla oli pidempi puoliintumisaika (10-1074), kun 3BNC117:n pitoisuudet plasmassa olivat laskeneet alle arvoon 10 ug/ml, jolloin monoterapia jäi voimaan. 3/9 osallistujalla viruskuormitus nousi uudelleen vasta, kun molemmat vasta-aineet olivat laskeneet alle toteamisrajan. Lopuksi 2/9 osallistujaa pysyi havaitsemattomana paljon pidempään: yksi palautui vuoden kuluttua ja toinen on edelleen virussuppressiivinen.
Kummatkin näistä osallistujista hoidettiin kuuden kuukauden kuluessa tartunnasta, ja he ovat saaneet voimakkaan immuunivasteen lähes kaikille testatuille antigeeneille sekä CD4- että CD8-vasteiden osalta.
Käynnissä olevissa tutkimuksissa käytetään nyt näiden vasta-aineiden pitkävaikutteisia LS-versioita, jotka esimerkiksi 10-1074-LS:n kohdalla säilyttävät tasot terapeuttisen raja-arvon 10 ug/ml yläpuolella yli kolme kuukautta, kun käytetään 1 ml:n suuruista ihonalaista annostusta, ja huomattavasti pidempäänkin (reilusti yli vuoden), kun käytetään laskimonsisäistä annostusta, jossa annostelu on ollut 3 mg/kg.
Suunnitelmissa on parhaillaan näitä yhdisteitä käyttävä brittiläinen tutkimus.
bNAbit ennaltaehkäisynä: peniskudos ja IV-altistus
Suullisessa abstraktissa David Garber Yhdysvaltain CDC:stä esitteli tuloksia, jotka saatiin käyttämällä 10-1074:n kertaluonteista ihonalaista injektiota yksinään tai yhdistelmänä 3BNC117:n kanssa (10 mg kumpaakin bNAbia kilogrammassa) tutkimuksessa, jossa käytettiin makakkeilla tutkimuksessa, jossa bNAbeja käytettiin ennaltaehkäisyyn.
Vaikka nykyisessä PrEP-tutkimuksessa on keskitytty lääkeainepitoisuuksiin peräsuolen kudoksessa tai naisen sukupuolielinten kudoksessa, on olemassa vain vähän tietoa altistumisesta muiden reittien kautta. Vaikka peniksen altistumisesta saatava teho voidaan ekstrapoloida muista seksuaalista altistumista koskevista tutkimuksista (infektioita ei raportoitu hyvällä adherenssilla). Lääkkeen yhteiskäytöstä/pistämisestä aiheutuvasta riskistä on kuitenkin hyvin vähän tietoa.
Kaikkea tätä altistumisriskiä käytettiin makakiinitutkimuksessa, jossa käytettiin yksittäisiä tai kahden bNAb:n yhdistelmiä tuottamaan passiivista immunisaatiota HIV:tä vastaan PrEP:nä.
Makakkeja haastettiin tämän jälkeen SHIV:llä viikoittain peniksen (prepuce pouch), distaalisen virtsaputken tai infuusion kautta.
Kuudessa eläimessä, joille annettiin vain 10-1074, infektio viivästyi merkittävästi verrattuna 10:een lumelääkettä saaneeseen kontrollieläimeen, jotka tarvitsivat mediaanina 15,5 (vaihteluväli 5-19) vs. 2.5 (vaihteluväli 1-12) peniksen haastetta, p=0,007).
Kahden bNAb:n kaksoistutkimuksessa, jossa käytettiin laskimonsisäistä altistusta SHIV:lle, viidellä aktiivisella eläimellä tarvittiin mediaanina 5 haastetta (vaihteluväli 4-9), kun taas kahdella kontrolloidulla eläimellä tarvittiin vain yksi haaste (vaihteluväli 1-1), p=0,014.
Kummassakaan tutkimuksessa ei raportoitu eroja viruskinetiikassa aktiivi- ja kontrolliryhmien välillä SHIV:n hankkimisen jälkeen, kun sitä seurattiin noin 11 viikon ajan.
PK-tuloksissa raportoitiin taukoinfektiota, joka liittyi vasta-aineiden puhdistumatasoihin. Suojaus kaksoisbNAb-ryhmässä johtui 10-1074:n pidemmästä puoliintumisajasta.
Varhaiset tiedot uusista trispesifisistä bNAb:ista
Kuten edellä käsiteltiin, lupaavimpienkin bNAbien rajallinen laajuus ja teho merkitsevät sitä, että resistenssi voi kehittyä nopeasti, jos sitä käytetään monoterapiana, ja se on mahdollista myös kaksoisbNAb-yhdistelmissä henkilöillä, joilla on lähtötilanteessa heikentynyt herkkyys yhdelle yhdisteelle.
NIAID:n rokotetutkimuskeskuksen ja Sanofin yhteisessä kehitystyössä saatiin alustavia tuloksia trispesifisestä bNAb:stä, jossa yksi molekyyli saattoi olla vuorovaikutuksessa kolmen riippumattoman kuoren alueen kanssa: CD4:n sitoutumiskohdan, MPER:n ja V1V2:n glykaanikohdan kanssa.
Yhdistelmäyhdisteiden laajuus ja teho ovat suurimpia verrattuna muiden bNAbien maailmanlaajuiseen paneeliin. Tämä sisältää esimerkiksi suuremman tehon verrattuna VRC01:een, 10E8:aan ja 3BNC117:ään ja suuremman laajuuden verrattuna PGT121:een, 3BNC117:ään ja 10-1074:ään jne. sekä pienemmän viruspakoilun verrattuna yksittäisiin bNAbteihin.
SHIV-makakki-tutkimuksessa raportoitiin jopa 3 log-kopiota/ml:n antiviraalista aktiivisuutta (dvd:t poistettu verkkolähetyksen aineistosta), ja reboundia raportoitiin, kun vasta-ainetasot putosivat vähimmäiskynnyksen alle. Kliiniset tutkimukset ihmisillä on tarkoitus tehdä myöhemmin vuonna 2019.
PGT121: vaiheen 1 tulokset HIV-positiivisilla ihmisillä
BNAb PGT121 -tutkimuksen vaiheen 1 tulokset raportoitiin yksityiskohtaisesti HTB:n viime numerossa.
Hoitoa saaneilla osallistujilla PGT121:n yksittäinen infuusio sai aikaan -1,7 log-kopion/ml:n mediaaniviruskuorman alenemisen osallistujilla, joilla oli korkea lähtötilanteen viruskuorma, mutta läpimurto bNAb-resistenssiin tapahtui myös nopeasti, kun sitä käytettiin monoterapiana.
Kahdella henkilöllä, jotka aloittivat hoidon matalalla lähtötilanteen viruskuormituksella (<400 kopiota/ml), yksittäinen infuusio tiputti viruskuorman havaitsematta jääneeseen arvoonsa, jossa se säilyi ilman ART:aa ainakin seuraavien kuuden kuukauden ajan.
VRC01 PrEP:nä aikuisilla ja PEP:nä vastasyntyneillä
Konferenssia edeltävän työpajapuheenvuoron piti myös Rosemarie Mason NIAID:stä monoklonaalisten vasta-aineiden kohdennetusta eristämisestä, mukaan luettuna katsaus meneillään oleviin kansainvälisiin vaiheen 2b VRC01:n vasta-aineen välityksellä toteutettaviin ennaltaehkäisytutkimuksiin (AMP). Kyseessä ovat kaksoissokkoutetut lumelääkekontrolloidut tutkimukset (joissa sallitaan jonkin verran suun kautta otettavan PrEP:n käyttö), joista on tarkoitus saada ensimmäiset tulokset myöhemmin tänä vuonna.
Elizabeth McFarland Coleradon yliopistosta ja kollegat esittelivät tuloksia avoimesta farmakokineettisestä ja turvallisuustutkimuksesta, jossa käytettiin pitkävaikutteista VRC01-LS-valmistetta ihon alle annettuna 21:llä HIV-altistuneella vastasyntyneellä.
Tärkeää on, että tässä tutkimuksessa, jonka tutkimuspaikat sijaitsivat Yhdysvalloissa, Zimbabwessa ja Etelä-Afrikassa, sekä äidit että vauvat käyttivät ART-valmistetta tartuntariskin minimoimiseksi.
Farmakokineettiset tulokset osoittivat suojan bNAb-pitoisuuksia, jotka riittivät kattamaan imetyskauden ilman vakavia turvallisuuskonsentraatioita. HIV-tartuntoja ei ole tapahtunut.
kommentti
BNAb-tutkimukseen sisältyy odotus, että ajan mittaan löydetään parempia ja tehokkaampia yhdisteitä, joilla on laajempi kattavuus. Nämä puolestaan lisäävät parempia bNAb-yhdistelmiä.
Syöpähoitona bNAbit ovat hyvin kalliita (yleisesti yli 100 000 puntaa kurssilta joissakin käyttöaiheissa), vaikka ne ovatkin huomattavasti halvempia tavallisemmissa käyttötarkoituksissa (~5000 puntaa Crohnin taudissa).
Niinkin kuin nämä yhdisteet ovat yleensä kalliita lääkkeitä, tämä riippuu sekä annoksesta että niiden ihmisten määrästä, jotka tulevat todennäköisesti käyttämään lääkettä, ja yhtiöiden lääkkeen hinnan määrittelyprosessi on hyvin vähän avoin. Viime kädessä lääkkeiden hinta on artefakti poliittisesta paineesta tehdä hoito saatavaksi.
Riski resistenssin kehittymisestä bNAb-monoterapiaa vastaan – on, kun yhden bNA:n pitoisuudet laskevat alle 10 ug/ml merkittävän viraemian vallitessa – on tärkeä turvallisuuskysymys, joka olisi otettava huomioon tulevissa tutkimuksissa. Toivottavasti tästä riskistä päästään eroon toisen sukupolven pitkävaikutteisilla formulaatioilla.
Joitakin Michel Nussenweigin puheessa korostetuista VRC01-monoterapian mahdollisista rajoituksista tiedettiin jo ennen AMP-tutkimuksiin ilmoittautumista, joten näiden PrEP-tutkimusten tuloksia odotetaan kovasti.
Jos ei toisin mainita, kaikki viittaukset viittaavat 4.-7.3.2019 Seattlessa järjestettävän retroviruksia ja opportunistisia infektioita käsittelevän konferenssin (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI) ohjelmaan ja tiivistelmiin.
http://www.croiconference.org
- Nussensweig M et al. Discovery and development of HIV broadly neutralizing antibodies. Avausistunto. Retroviruksia ja opportunistisia infektioita käsittelevä konferenssi (CROI), 4.-7. maaliskuuta 2019, Seattle. Oral abstract 10.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41037 (webcast) - Nishimura Y et al. Early antibody therapy can induce long lasting immunity to SHIV. Nature 2017; 543(7646): 559-563. doi: 10.1038/nature21435
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5458531 - Mendoza ym. Anti-HIV-1-vasta-aineiden yhdistelmähoito ylläpitää virussuppressiota. Nature (561):479-484 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0531-2 - Garber DA et al. Protection against penile or intravenous SHIV challenges by bNAb 10-1074 or 3BNC117. Retroviruksia ja opportunistisia infektioita käsittelevä konferenssi (CROI), 4.-7. maaliskuuta 2019, Seattle. Oral abstract 100.
http://www.croiconference.org/sessions/protection-against-penile-or-intravenous-shiv-challenges-bnab-10-1074-or-3bnc117 (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/100 (webcast) - Pegu A ym. Potent antiviral activity of trispecific broadly neutralizing HIV antibodies. Retroviruksia ja opportunistisia infektioita käsittelevä konferenssi (CROI), 4.-7. maaliskuuta 2019, Seattle. Late breaker oral abstract 28 LB.
http://www.croiconference.org/sessions/potent-antiviral-activity-trispecific-broadly-neutralizing-hiv-antibodies (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/28 (webcast) - Collins S. First phase 1 results from bNAb PGT121 in HIV positive people. HTB, 28.3.2019.
https://i-base.info/htb/35947 - Stephenson KE ym. Monoklonaalisen vasta-aineen PGT121 terapeuttinen aktiivisuus HIV-infektoituneilla aikuisilla. Retroviruksia ja opportunistisia infektioita käsittelevä konferenssi (CROI), 4.-7. maaliskuuta 2019, Seattle. Oral abstract 145.
http://www.croiconference.org/sessions/therapeutic-activity-pgt121-monoclonal-antibody-hiv-infected-adults (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/145 (webcast) - Mason RD. Värikkäämpää immunologiaa: monoklonaalisten vasta-aineiden kohdennettu eristäminen. CROI 2019 pre conference workshop. Abstrakti 5.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41015 (webcast) - McFarland E ym. Monoklonaalisen vasta-aineen, VRC01LS, turvallisuus ja farmakokinetiikka HIV-altistuneilla vastasyntyneillä. CROI 2019. Oral abstract 44.
http://www.croiconference.org/sessions/safety-and-pharmacokinetics-monoclonal-antibody-vrc01ls-hiv-exposed-newborns (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/45 (webcast)