Antihistamiinien käytön farmakologinen perusta
Aktiivisten syöttösolujen degrannulaatio on vyyhtien ja angioedeeman patofysiologinen perusta, . Se johtaa histamiinin ja muiden tulehdusvälittäjäaineiden, kuten verihiutaleita aktivoivan tekijän ja sytokiinien, vapautumiseen ja johtaa tuntohermojen aktivoitumiseen, vasodilataatioon ja plasman ekstravasaatioon sekä solujen rekrytoitumiseen nokkosvaurioihin . Monet urtikarian oireet välittyvät ensisijaisesti histamiinin vaikutuksesta H1-reseptoreihin, jotka sijaitsevat endoteelisoluissa (ihottuma), aistihermoissa (neurogeeninen leimahdus ja kutina), keskushermoston soluissa, sileissä lihassoluissa (verisuonet ja hengityselimet), kondrosyyteissä, hepatosyyteissä, dendrosyyteissä, monosyyteissä, neutrofiileissä ja lymfosyyteissä . H1-antihistamiinien jatkuvaa käyttöä kroonisessa urtikariassa tukevat paitsi kliinisten tutkimusten tulokset myös näiden lääkkeiden vaikutusmekanismi, sillä ne ovat käänteisagonisteja, joilla on etuoikeutettu affiniteetti histamiini H1-reseptorin inaktiiviseen tilaan ja jotka vakauttavat sen tähän konformaatioon siirtäen tasapainoa kohti inaktiivista tilaa . Toisen sukupolven H1-antihistamiinit ovat ensisijainen hoitomuoto niiden suotuisan siedettävyysprofiilin ja pitkän vaikutusajan vuoksi. Potilaita on ohjeistettava ottamaan lääkettä päivittäin eikä tarpeen mukaan .
Bilastiinin farmakologia, teho ja turvallisuus
Farmakologinen profiili
Bilastiinilla osoitettiin in vitro, että sillä on huomattava selektiivisyys/korkea affiniteetti histamiini H1 -reseptoreihin ja että sillä on pitkä viipymäaika histamiini H1 -reseptorissa, mikä selittänee pitkittyneen vaikutusajan . Bilastiini imeytyy nopeasti suun kautta annettuna. . Metabolisen lääkeaineinteraktion mahdollisuus on vähäinen, sillä se ei ole merkittävässä määrin vuorovaikutuksessa CYP-entsyymijärjestelmän kanssa in vitro, eikä se metaboloidu merkittävästi ihmisessä . Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä ihottuma- ja ihottumakokeessa bilastiinin vaikutus alkoi 1 tunnin kuluessa, ja kutinan tunnetta vähennettiin paremmin kuin desloratadiinin (p < 0,05) ja rupatadiinin (p < 0,01) . Annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, maksan vajaatoiminta tai iäkkäät potilaat, ja kokonaisuutena voidaan todeta hyvä siedettävyysprofiili . Bilastiinilla on suuri affiniteetti P-gP-ulkoistuspumppuun, ja tämä vaikutus rajoittaa kulkeutumista veri-aivoesteen läpi ja rajoittaa mahdollista sedaatiota . PET (positroniemissiotomografia) osoitti, että bilastiinin aivojen H1-reseptorin miehitysaste (H1RO) on lähes 0 %, joten sitä voidaan pitää ”ei-aivoihin tunkeutuvana antihistamiinina”. Eri antihistamiinien aivojen histamiini H1-reseptorien miehitykset on esitetty kuvassa 1. Bilastiinilla on potentiaalisesti vähäinen keskushermostovaikutus.
(jäljennetty luvalla 19)
Aivojen histamiini H1 -reseptorin miehitykset erilaisilla antihistamiineilla ja luokittelu rauhoittavien vaikutusten osalta. Varautumistiedot on esitetty positroniemissiotomografiassa tehtyjen mittausten keskiarvona ± SD lääkkeiden oraalisen kerta-annoksen, silmätippojen (*) tai laskimonsisäisen (i.v.) annon jälkeen; tiedot on saatu useammasta kuin yhdestä tutkimusryhmästä. Kun H1-reseptorin miehitys oli 20 % tai alhaisempi, lääke voitiin luokitella ”ei rauhoittavaksi”
Tietoja aikuisten tutkimuksista
Teho kroonisessa urtikariassa
Bilastiinin teho urtikarian hoidossa osoitettiin satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa aikuispotilailla . Bilastiini ja levosetiritsiini olivat molemmat merkitsevästi lumelääkettä tehokkaampia keskimääräisen kokonaisoirepistemäärän, TSS:n, ihottumien lukumäärän ja suurimman ihottuman koon sekä dermatologisen elämänlaatuindeksin (DLQI) pistemäärän vähenemisen suhteen. Lisäksi nokkosihottumaan liittyvä epämukavuus (p < 0,001 muutoksessa päivästä 0 päivään 28 ja p < 0,001 bilastiinilla/levosetiritsiinillä verrattuna lumelääkkeeseen) ja unihäiriöt (p < 0,001 bilastiinilla/levosetiritsiinillä verrattuna lumelääkkeeseen Khiin neliö -testiä käyttäen) vähenivät merkitsevästi bilastiini- tai levosetiritsiinihoidon jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen . Bilastiinin tehoa arvioitiin myös lumelääkkeeseen verrattuna, ja se säilyi 52 viikon ajan avoimessa tutkimuksessa japanilaisilla kroonista urtikariaa sairastavilla potilailla.
Turvallisuus ja siedettävyys
Bilastiinin suotuisa turvallisuusprofiili havaittiin kliinisissä tutkimuksissa ja tosielämän tutkimuksissa sekä aikuisilla että lapsilla. Ensinnäkin havaittiin, että rauhoittumista ei esiintynyt, kuten odotettiin lääkkeeltä, jonka H1RO-arvo on lähellä 0 % ja jota pidetään ”ei-aivoihin tunkeutuvana antihistamiinina” .
Katselmuksessa, jossa tarkasteltiin ennen vuotta 2011 julkaistujen hyvin suunniteltujen kliinisten tutkimusten turvallisuustietoja ja johon sisältyi yli 3 000 hoidettua potilasta tai vapaaehtoista henkilöä, todettiin, että bilastiini täytti pitkäkestoisen, tehokkaan ja turvallisen hoidon vaatimukset . Lisäksi Yagami ym. arvioivat 20 mg:n päivittäisen 20 mg:n bilastiinin pitkäaikaisturvallisuutta jopa 52 viikon ajan nokkosihottumaa sairastavilla potilailla .
Koska keskushermostovaikutukset ovat antihistamiinien tärkein siedettävyyskysymys, lisätutkimuksissa selvitettiin eräitä erityistiloja ja -toimintoja, joita voi esiintyä todellisessa elämässä tai jotka voivat olla tärkeitä ammatillisista tai akateemisista syistä ja jotka voivat liittyä H1-histamiinin keskushermostoreseptoreihin . Näissä tutkimuksissa todettiin, että bilastiini ei haitannut aikuisten suorituskykyä monissa eri toiminnoissa (kuten ajaminen, samanaikainen käyttö alkoholin kanssa, hypobaarinen hypoksinen tila). Nämä aikuisten keskushermostoprofiilit viittaavat siihen, että bilastiini voisi olla lääke, joka soveltuu myös lapsille, jotka tarvitsevat, että hoito ei heikennä tarkkaavaisuutta. Kliinisissä tutkimuksissa bilastiiniin ei myöskään liittynyt kliinisesti merkityksellistä QTc-intervallin pidentymistä .
Tiedot pediatrisista tutkimuksista
Nämä vakuuttavat turvallisuustiedot aikuisista koehenkilöistä antoivat aihetta lisätutkimuksiin pediatrisessa populaatiossa, ja Euroopan lääkeviraston lastenlääkekomitean vaatimusten mukaisesti suunniteltiin lastenlääkettä koskeva tutkimussuunnitelma . Toisen sukupolven antihistamiineista vain bilastiinia ja rupatadiinia on tutkittu tällaisessa suunnitelmassa. Vaiheen III kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, rinnakkaisryhmiin perustuvassa kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin bilastiinin 10 mg kerran vuorokaudessa annettavan annoksen turvallisuutta ja siedettävyyttä 2-11-vuotiailla lapsilla, joilla oli allerginen nuha- ja sidekalvotulehdus tai CU . Myös setiritsiinille, levosetiritsiinille, desloradiinille, fexofenadiinille ja loratadiinille tai rupatadiinille on tehty useita tutkimuksia pediatrisen käyttöaiheen määrittämiseksi ; pediatrisen käytön osalta paikalliset sääntelyviranomaiset päättävät edelleen vähimmäisiän, joka voi vaihdella 6 kuukaudesta 12 vuoteen samalle lääkkeelle maittain.
Sopivan annoksen vahvistamiseksi pediatrisessa populaatiossa sovellettiin semimekanistista lähestymistapaa bilastiinin farmakokinetiikan ennustamiseksi lapsilla olettaen, että farmakodynamiikka on sama kuin aikuisilla kuvattu. Annostutkimusten suorittaminen lapsilla ei ole aina eettistä tai mahdollista, varsinkaan nuoremmissa ikäryhmissä. Tärkeää on, että juuri tässä jälkimmäisessä ryhmässä annostelu saattaa olla kaikkein riittämättömintä, jos kypsymisprosesseja ei oteta huomioon. Mallia käytettiin simuloimaan plasmapitoisuuksien sekä iho- ja ihottumavaikutusten ajallista kehitystä useiden annosten jälkeen. Simuloinnit tukivat 10 mg:n vuorokausiannoksen valintaa 2 – < 12-vuotiailla lapsilla .
Annos valittiin aiemman mallinnuksen perusteella, joka vahvistettiin lisäksi pediatrisessa farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa todettiin, että 10 mg:n annos bilastiinia 2 – < 12-vuotiailla lapsilla tuotti vastaavan systeemisen altistuksen kuin 20 mg:n annos aikuisilla . Tutkimukseen otettiin 2-11-vuotiaita poikia ja tyttöjä, joilla oli todettu allerginen nuha- ja sidekalvotulehdus tai CU ja joilla oli kliinisiä oireita tutkimuksen alkaessa; seulonnan jälkeen 509 tutkittavaa satunnaistettiin. Suun kautta dispergoituvaa 10 mg:n bilastiinitablettia (n = 260) tai lumelääkettä (n = 249) annettiin kerran päivässä aamulla paastoiduissa olosuhteissa 12 viikon ajan. Ensisijainen analyysimuuttuja oli niiden lasten osuus kussakin hoitoryhmässä, joilla ei ollut hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (TEAE) tutkimuksen aikana. Toissijaisiin muuttujiin kuului unettomuuden/unisuuden arviointi Pediatric Sleep Questionnaire (PSQ) -lomakkeella. Hoitoryhmien välillä ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja TEAE:iden tai niihin liittyvien TEAE:iden esiintyvyydessä kokonaispopulaatiossa tai ikäryhmittäin. Suurin osa niihin liittyvistä TEAE:ista oli voimakkuudeltaan lieviä tai keskivaikeita. Somnolenssin/sedation PSQ-pisteet laskivat hieman lähtötilanteesta viikkoon 12 sekä 10 mg:n bilastiini- että lumelääkeryhmässä (kuva 2). Ryhmien väliset erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä kokonaispistemäärän tai yksittäisten osa-alueiden pistemäärien osalta .
(jäljennetty luvalla 28)
Uneliaisuuden/uneliaisuuden arviointi lähtötilanteesta (D0) viikkoon 12 (W12) Pediatric Sleep Questionnaire -kyselylomakkeen (Pediatric Sleep Questionnaire) neljän osa-alueen kokonaispistemäärän mukaan: Uneen liittyvä hengityshäiriö (SRBD), päiväväsymys, kuorsaus ja tarkkaamattomuus
Unettomuusprofiilin merkitys lapsille
Ylimääräisen päiväväsymyksen (EDS) ja siihen liittyvien oppimis-, tarkkaavaisuus-/hyperaktiivisuus- ja käytösongelmien todettiin 1500 lapsen yleisessä väestöotoksessa olevan pääasiassa liitännäissairauksien, mukaan lukien allergian, ilmenemismuoto, eikä pelkästään objektiivisen huonon unen seuraus . Allergiaoireilla voi nimittäin olla haitallisia vaikutuksia kognitiivisiin toimintoihin . Nokkosihottuman hoidolla pyritään nykyisten ohjeiden suositusten mukaisesti oireiden pitkäaikaiseen hallintaan ja potilaan hyvinvointiin . Lasten kohdalla tämä tarkoittaa, että heitä on autettava nukkumaan mukavasti ja välttämään sairauden aiheuttamaa ahdistusta, joka voi heikentää koulumenestystä ja käytöstapoja.
Urtikarian hoito itsessään ei saa häiritä jokapäiväistä elämää ja koulumenestystä . Siksi on erittäin tärkeää, että CU:ta hoidetaan oireiden jatkuvaan hallintaan asti ja että tässä ikäryhmässä käytetään rauhoittavaa antihistamiinia, joka ei rauhoita. Ensimmäisen sukupolven antihistamiinit vaikuttavat voimakkaasti rauhoittavasti, ja myös toisen sukupolven lääkkeet voivat vaikuttaa haitallisesti tarkkaavaisuuteen ja tarkkaavaisuuteen. Bilastiinilla on hyvin pieni riski aiheuttaa uneliaisuutta, kuten farmakologiset tiedot osoittavat ja kuten kliiniset tutkimukset sekä aikuisilla että lapsilla ovat osoittaneet, mikä tekee tästä lääkkeestä sopivan hoidon koulua käyville lapsille.
Hoito ei saa aiheuttaa uneliaisuutta, sillä sillä sillä on merkittäviä haittavaikutuksia oppimiseen, mielialaan ja elämänlaatuun . Tämän asian merkitystä on tutkittu perusteellisesti italialaisten alakoululaisten kohortissa. Monimutkaisten tehtävien suorittamisessa havaittiin merkittävää heikkenemistä aamupäivästä lähtien samanaikaisesti uneliaisuuden lisääntymisen kanssa, ja subjektiivisen uneliaisuuden ja monitahoisten tehtävien suorittamisen välillä havaittiin merkittäviä korrelaatioita kaikissa pisteissä . Kuten aiemmin mainittiin, Calhoun et al. raportoivat EDS:n ja vanhempien raportoimien oppimis-, tarkkaavaisuus-/hyperaktiivisuus- ja käyttäytymisongelmien heikkenemisen välisestä yhteydestä 6-12-vuotiaiden lasten yleisessä väestöotoksessa. Lapsille tehtiin 9 tunnin polysomnografia, kattavat neurokognitiiviset testit ja vanhempien arviointiasteikot. Tulokset viittasivat siihen, että EDS heikensi pienten kouluikäisten lasten tarkkaavaisuuskykyä (esim. keskittyminen, kuunteleminen ja hajamielisyys) ja aktiivisuuden tasoa (esim. yliaktiivisuus), ja että tämä vaikutus oli niin suuri, että vanhemmat havaitsivat sen ja raportoivat siitä. Oppimisongelmista ilmoitti 57 % niistä vanhemmista, joiden lapsilla oli EDS, mikä viittaa siihen, että mitä uneliaampia lapset olivat, sitä suurempi oli riski oppimisvaikeuksille, puutteellisille ja epäjärjestyneille koulutehtäville, huonoille arvosanoille sekä ongelmille lukemisessa, kirjoittamisessa ja laskemisessa. Tämä oli sopusoinnussa aiempien raporttien kanssa .
Lukemis- ja tarkkaavaisuus-/hyperaktiivisuusongelmien lisäksi EDS:ään liittyi käytösongelmia (esim. ärtyneisyys ja aggressiivisuus) .
Loppujen lopuksi sekä CU että sen hoito saattoivat aiheuttaa uneliaisuutta, ja tämä vaikutus häiritsi oppimista ja kognitiivisia toimintoja. Aikuisilla saatujen tietojen perusteella bilastiinille on annettu lupa hoitaa CU:ta sairastavia lapsia pitkiä aikoja, jotta oireet saataisiin hallintaan. Erinomainen turvallisuusprofiili viittaa siihen, että sillä voisi olla suotuisa vaikutus myös lasten koulumenestykseen, kognitiivisiin toimintoihin ja käyttäytymiseen.