BAP1 sukulinjan mutaatio liittyy bilateraaliseen primaariseen uveaaliseen melanoomaan

Abstract

Tarkoitus: Kuvata bilateraalisen primaarisen uveaalisen melanooman esiintyminen kahdella potilaalla, joilla oli mutaatio geenissä, joka koodaa BRCA1:n assosioitunutta proteiinia 1 (BRCA1). Menetelmät: Retrospektiivinen karttatarkastelu potilaista, joilla oli molemminpuolinen primaarinen uveaalinen melanooma ja sitä seurannut positiivinen BAP1:n sukusolumutaatio. Tulokset: Potilaita, joilla oli molemminpuolinen uveaalinen melanooma ja BAP1:n itulinjan positiivisuus, oli 2. Kummallakaan potilaalla ei todettu okulodermaalista melanosytoosia. Potilaalle 1 tehtiin 44-vuotiaana oikean silmän (OD) enukleaatio 9,6 mm:n paksuisen suonikalvomelanooman vuoksi. Hänellä todettiin 4 vuotta myöhemmin 10,0 mm:n paksuinen suonikalvomelanooma vasemmassa silmässä (OS), ja häntä hoidettiin plakkisädehoidolla. Hänellä oli vahva syöpätauti suvussaan, ja kliininen testaus BAP1:n sukusolumutaation varalta osoitti patogeenisen mutaation BAP1:ssä. Näöntarkkuus oli 18 kuukauden seurannassa 20/200 OS ilman merkkejä systeemisistä etäpesäkkeistä. Potilaalla 2 oli alun perin 54-vuotiaana laaja, diffuusi iiriksen melanooma OD, jota hoidettiin aluksi plakkisädehoidolla, mutta paikallinen uusiutuminen 3 vuoden kuluttua vaati enukleaation. Neljä vuotta myöhemmin todettiin 6,0 mm:n paksuinen sädekehän melanooma OS, joka hoidettiin onnistuneesti plakkisädehoidolla. Kliininen testaus BAP1:n sukusolumutaation varalta osoitti patogeenisen mutaation BAP1:ssä. Kahdeksan vuoden seurannassa näöntarkkuus oli 20/40 OS ilman merkkejä paikallisesta uusiutumisesta tai systeemisestä etäpesäkkeestä. Potilas menehtyi asiaan liittymättömän aivoinfarktin seurauksena. Päätelmät: Kahdenvälinen uveaalimelanooma on erittäin harvinainen. Potilailla, joilla on molemminpuolinen silmänpohjan melanooma, erityisesti silloin, kun samaan aikaan esiintyy kaukana sijaitsevia systeemisiä syöpiä tai suvussa on syöpäkasvaimia, olisi tutkittava BAP1:n sukusolumutaatio. Liittyvien systeemisten pahanlaatuisten kasvainten elinikäistä seurantaa suositellaan.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Vakiintuneet faktat

Uudet oivallukset

Esittely

Uveaalimelanooma on pääasiassa unifokaalinen ja unilateraalinen silmänsisäinen kasvain , ja harvoin on raportoitu multifokaalista melanoomaa, joka on syntynyt toiseen tai molempiin silmiin . Ensimmäisen bilateraalisen uveaalimelanooman julkaisivat vuonna 1959 Wiesinger ym . , jotka kuvasivat 32-vuotiaan naisen, jolla oli suvussa leukemiaa ja bilateraalinen uveaalimelanooma. Potilas menehtyi lopulta leukemiaan. Myöhemmin, vuonna 1977, Shammas ja Watzke julkaisivat toisen kahdenvälisen silmänpohjan melanooman rekisteröinnin. He kuvasivat 55-vuotiaan naisen, jolla oli neljän vuoden aikana peräkkäin kehittynyt kahdenvälinen primaarinen suonikalvomelanooma. Shammas ja Watzke ekstrapoloivat bilateraalisen melanooman esiintyvyyden käyttämällä yksipuolisen uveaalisen melanooman elinikäistä riskiä ja olettaen, että melanooman esiintyvyys on puhtaasti stokastinen, ja arvioivat sen esiintyvyydeksi Yhdysvalloissa kerran 18 vuodessa, eli yksi 50 miljoonasta valkoihoisesta.

Osastomme myöhemmässä, vuonna 1996 tehdyssä tutkimuksessa havaittiin 8 bilateraalista uveaalista melanoomatapausta 4500:n Willsin Silmäsairaalassa olleen potilaan kohortissa. Tämä kahdenvälisyysaste oli 0,18 %, mikä oli huomattavasti korkeampi kuin Shammasin ja Watzken raportoima . Näistä kahdeksasta tapauksesta kahdessa (25 %) esiintyi molemminpuolista okulodermaalista melanosytoosia, joka on vakiintunut kahdenväliselle uveaalimelanoomalle altistava tila. Jäljelle jääneissä kuudessa (75 %) tapauksessa ei kuitenkaan esiintynyt melanosytoosia, mikä viittaa mahdolliseen taustalla olevaan syöpäalttiusoireyhtymään .

Viime aikoina erittäin metastaattisten uveaalisten melanoomien sekvensoinnissa on tunnistettu siihen liittyvä inaktivoiva mutaatio geenissä, joka koodaa BRCA1-assosioitunutta proteiinia 1 (BAP1) . Nämä havainnot osoittavat, että BAP1:n menetys liittyy silmänpohjan melanooman syntyyn, ja viittaavat siihen, että silmänpohjan melanooman bilateraalisuuteen saattaa todellakin olla muitakin tekijöitä kuin pelkkä sattuma. Tässä raportoimme kaksi tapausta multifokaalisesta ja bilateraalisesta uveaalisesta melanoomasta, joissa laboratorioarvioinnissa paljastui lopulta BAP1:n itulinjan mutaatio.

Tapaus 1

48-vuotias valkoihoinen mies lähetettiin hoitoon vasemman silmän (OS) sädekehän melanooman vuoksi. Neljä vuotta aiemmin hänen oikea silmänsä (OD) oli enukleoitu muualla multifokaalisen uveaalimelanooman vuoksi. Enukleoidun silmäkuopan OD:n histopatologisessa tutkimuksessa havaittiin geeniekspressioprofiilin testauksen perusteella kaksi ei-yhteensopivaa luokan 1A sekasolumelanoomaa. Kliininen tutkimus OS oli tuolloin kuulemma merkityksetön. Potilas oli muuten systeemisesti terve, eikä hänellä ollut aiemmin ollut ihon melanoomaa, immunosuppressiota tai oletettua systeemistä pahanlaatuisuutta. Sukuhistoriassa oli merkittävä munasarja- ja virtsarakon syöpä hänen äidillään ja haimasyöpä hänen äidinpuoleisella isoisoisänsä isoisällä.

Tutkimuksessamme oikean puolen silmänpohjan anomalinen pistorasia oli terve ilman viitteitä kasvaimen uusiutumisesta (kuva 1a). Näöntarkkuus OS oli 20/40. Silmänsisäinen paine oli 13 mmHg, eikä silmän melanosytoosista ollut merkkejä. Viiltolamppututkimuksessa paljastui uusi vasemman silmän sädekehän vaurio (kuva 1b). Silmänpohjalta katsottuna silmänpohjassa oli pigmentoitunut iridociliochoroidaalinen melanooma inferonasaalisesti näköhermoon nähden, jonka koko oli 16,0 × 16,0 mm. B-skannausultraäänitutkimuksessa todettiin 10,2 mm:n paksuinen ontelomainen sienenmuotoinen melanooma (kuva 1c). Jodi-125-plakkisädehoitoa suositeltiin. Kasvaimen sytogeneettinen profiili paljasti kromosomien 3, 6 ja 8 disomian. Kliinisessä laboratoriossa tehdyissä sukusolujen geneettisissä testeissä todettiin patogeeninen frameshift-mutaatio BAP1:ssä, c.1717delC.

Seurannassa 18 kuukautta myöhemmin todettiin kasvaimen regressio 4,0 mm:n paksuuteen. Systeemisestä etäpesäkkeestä ei ollut viitteitä.

Tapaus 2

54-vuotiaalla valkoihoisella miehellä todettiin suurentunut iirisleesio OD, johon liittyi sekundaarinen glaukooma, joka oli refraktorinen paikalliselle lääkitykselle. Lähetteessä näöntarkkuus oli 20/30 OD ja 20/20 OS, ja silmänpaine oli 30 mmHg OD ja 14 mmHg OS. Silmän melanosytoosista ei ollut merkkejä. Vasemman silmän tutkimus oli normaali. Ulkopuolisen silmän rakolamppututkimuksessa havaittiin litteä pigmentoitunut iirismelanooma, jonka läpimitta oli 4,0 × 4,0 × 2,5 mm kello 3.00 ja 6.00 välissä, ja satelliittivaurioita kello 7.00, 8.00, 9.00 ja 10.00 (kuva 2a). Gonioskopia osoitti 360 astetta tiheää pigmentaatiota kulmassa. Kolme vuotta jodi-125-plakkisädehoidon jälkeen kasvaimen paikallinen uusiutuminen johti enukleaatioon. Histopatologia vahvisti epitelioidisolumelanooman.

Neljä vuotta enukleaation jälkeen vasemmassa silmässä havaittiin läpimitaltaan 10 millimetrin läpimitaltaan 10 mm:n ja paksuudeltaan 6,0 millimetrin suuruinen (kuvio 2b) ja paksuudeltaan 6,0 millimetrin suuruinen (kuvio 2c) sädekehämelanooma ultraäänikuvassa. Sytogeneettinen profiili paljasti kromosomi 3:n monosomian, kromosomi 6:n disomian ja kromosomi 8q:n amplifikaation. BAP1-geenin sekvenssianalyysi paljasti tunnetun patogeenisen frameshift-mutaation, c.79delG, eksonissa 3. Seurannassa 8 vuotta myöhemmin todettiin, että kasvain oli taantunut 1,3 mm:n paksuuteen. Systeemisestä etäpesäkkeestä ei ollut näyttöä. Potilas kuoli seuraavana vuonna aivoinfarktiin.

Keskustelu

Kun Shammas ja Watzke ekstrapoloivat ensimmäisen kerran kahdenvälisen melanooman esiintyvyyden väestöpohjaisessa tutkimuksessaan, kahdenvälisen primaarisen uveaalisen melanooman esiintymistä pidettiin harvinaisena satunnaistapahtumana, jonka todennäköisyys on pääteltävissä pelkillä tilastoilla . Kolmessa myöhemmässä riippumattomassa katsauksessa, jotka koskivat potilaita, joilla oli silmänpohjan melanooma, on kuitenkin raportoitu johdonmukaisesti korkeammista kahdenvälisen primaarisen silmänpohjan melanooman esiintymistiheyksistä, jotka vastaavat 1,5-2 tapausta 1 000:sta (0,15-0,20 %) kuin yksipuolisen primaarisen silmänpohjan melanooman esiintymistiheys . Nämä kliinisiin tutkimuksiin perustuvat katsaukset saattavat kuvastaa tarkemmin kahdenvälisen primaarisen uvealmelanooman todellista esiintyvyyttä. Verrattuna väestöpohjaiseen poikkileikkaustutkimukseen, lähetekeskuksiin perustuvilla katsauksilla pystytään paremmin havaitsemaan harvinaiset kahdenvälisyystapaukset. Mahdollisuus tutkia seurantatietoja lisää myös mahdollisuutta tunnistaa tapaukset, joissa kontralateraalinen silmä on sairastunut peräkkäin, sillä näitä tapauksia esiintyy useammin kuin tapauksia, joissa molemmat silmät ovat samanaikaisesti sairastuneet. Eräässä järjestelmällisessä katsauksessa, jossa tarkasteltiin 52:ta molemminpuolista uveaalista melanoomatapausta, suurin osa (69 %) molemminpuolisista tapauksista ilmeni aluksi yksipuolisina kasvaimina, ja peräkkäinen molemminpuolinen sairastuminen tapahtui 22 kuukauden ja 10 vuoden välisenä aikana.

Havaitun ja odotetun molemminpuolisen melanooman ilmaantuvuuden välinen ero saattaa olla osoitus molemminpuolisille kasvaimille altistavien tekijöiden esiintymisestä. Ympäristötekijöitä, kuten kaarihitsausta ja immunosuppressiota, on ehdotettu . Bilateraalinen okulo(dermaali)melanosytoosi on tunnistettu mahdolliseksi riskitekijäksi bilateraaliselle uveaaliselle melanoomalle , sillä 12-25 %:lla bilateraalista uveaalista melanoomaa sairastavista potilaista on kuvattu jo olemassa oleva okulo(dermaali)melanosytoosi .

Parin elimen primaarisen syöpäkasvaimen bilateraalisuus on kuitenkin aina viitannut hyvin vahvasti perinnölliseen syövän alttiuteen . Yleisimpiä esimerkkejä ovat perinnöllinen bilateraalinen rintasyöpä potilailla, joilla on sukusolujen BRCA1- ja BRCA2-mutaatio , bilateraalinen munuaissolusyöpä ja verkkokalvon hemangioblastooma von Hippel-Lindaun (VHL) oireyhtymässä, jossa on sukusolujen VHL-mutaatio , ja bilateraalinen retinoblastooma (RB) potilailla, joilla on sukusolujen RB1-mutaatio . Tällaiset havainnot yhdistettynä havaitun ja odotetun kahdenvälisen primaarisen uveaalimelanooman esiintymistiheyden väliseen ristiriitaan ovat saaneet monet spekuloimaan geneettistä alttiutta .

Vaikka kahdenvälisen uveaalimelanooman patogeneesiin ei ole osoitettu mitään geenejä, BAP1 on tunnistettu perinnöllisen uveaalimelanooman (familiaalinen uveaalimelanooma) korkean penetranssin geeniksi . Tämän geenin mutaatio noudattaa autosomaalista dominoivaa periytymismallia ja aiheuttaa erilaisia systeemisiä pahanlaatuisia kasvaimia (BAP1-kasvainalttiusoireyhtymä) . Analyysi 174 tapauksesta, joissa potilailla oli BAP1:n sukusolumutaatio, osoitti, että uveaalinen melanooma on yleisempi (31 %), ja seuraavina ovat pahanlaatuinen mesoteliooma (22 %), epätyypillinen Spitzin kasvain (18 %), ihon melanooma (13 %), munuaissolusyöpä (10 %) ja muut . Riski sairastua uveaalimelanoomaan BAP1:n sukusolumutaation esiintyessä on arviolta jopa 29 % , ja se liittyy luokan 2 uveaalimelanoomakasvaimiin ja huonoon eloonjäämisriskiin . Myöhemmissä julkaisuissa on raportoitu BAP1:n itulinjan mutaatiosta potilailla, joilla on familiaalinen uveaalinen melanooma , multifokaalinen uveaalinen melanooma yksittäisessä silmässä ja nevuksen kasvu melanoomaksi alttiilla potilaalla .

Kokemustemme ja kirjallisuudessa olevien raporttien perusteella ehdotamme yksinkertaista ”kaksoissääntöä” ohjeeksi BAP1-testauksen harkitsemiselle. Ehdotamme, että BAP1-testi olisi tehtävä potilaille, joilla on (i) kaksi tai useampia BAP1:ään liittyviä syöpiä (erityisesti silmänpohjan melanooma, ihon melanooma, munuaissolusyöpä tai pahanlaatuinen mesoteliooma) yhdellä potilaalla, (ii) kaksi tai useampia epäiltyjä silmänpohjan melanooman primaarisia sijaintipaikkoja yhdessä silmässä (multifokaalinen) tai molemmissa silmissä (bilateraalinen) tai (iii) kaksi tai useampia perheenjäseniä (ensimmäistä tai toista sukupolvea olevat sukulaiset), joilla on BAP1:ään liittyviä syöpiä . BAP1:ään liittyvien kasvainten varhaisen puhkeamisiän pitäisi myös oikeuttaa harkitsemaan BAP1-testausta .

Kummallakin sarjassamme olleella potilaalla oli sädekehän melanooma kontralateraalisessa silmässä, minkä Gupta ym. kuvaavat 507:ää uveaalimelanoomapotilasta koskeneessa vertailevassa tutkimuksessa, jossa 1,6 %:lla havaittiin patogeeninen BAP1:n sukulinjan mutaatio. Tutkimus osoitti, että BAP1-mutaatiota sairastavilla potilailla oli enemmän sädekehän osallistumista kuin potilailla, joilla ei ollut BAP1-mutaatiota (75 % vs. 22 %, p = 0,002). Lisäksi metastaasiriski oli merkitsevästi suurempi BAP1:n sukusolulinjan mutaation yhteydessä (71 vs. 18 %, p = 0,003), vaikka kummallakaan kahdesta potilaastamme ei ole todettu metastaasitautia varhaisseurannassa.

Teoreettisesti bilateraalinen silmänpohjan melanooma voi olla seurausta primaarikasvaimen etäpesäkkeistä kontralateraaliseen silmään tai muusta kuin silmänpohjan primaarisesta paikasta (esim. ihomelanoomasta) toiseen tai molempiin silmiin. Sarjassamme täydellisessä systeemisessä tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu ekstraokulaarista etäpesäkettä eikä silmän ulkopuolista melanoomaa kummallakaan potilaalla. Näin ollen molemmat tapaukset ovat todennäköisesti todellisia kahdenvälisen primaaritaudin tapauksia. Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen raportti bilateraalisesta uveaalisesta melanoomasta potilailla, joilla on BAP1:n sukusolujen mutaatio, ja tämä on seurausta vuonna 1996 julkaistussa julkaisussamme esitetystä ennusteesta, joka koski vielä tunnistamatonta perinnöllistä alttiutta bilateraaliseen uveaaliseen melanoomaan.

Huomattakoon, että potilaalla 1 tunnistettu mutaatio, c.1717delC, on alun perin Carbonen ym. kuvaama ja sittemmin muittenkin raportoima periytymismutaatio . Potilaallamme tämä mutaatio liittyi ainutlaatuisesti kahteen uveaaliseen melanoomaan, jotka olivat luokan 1 ja disomia 3, mikä on epätavallista ituradan BAP1-patogeenisissä mutaatioissa. On uskottavaa, että BAP1:n biallelinen inaktivaatio johtui mutaatiosta tai epigeneettisestä inaktivaatiosta.

Yhteenvetona kuvaamme harvinaisen kokonaisuuden, jossa esiintyy peräkkäin bilateraalinen primaarinen uveaalinen melanooma kahdella potilaalla, joilla on itulinjan BAP1-mutaatio. Potilailla, joilla on positiivinen BAP1-mutaatio, kahdenvälisen taudin mahdollisuus on otettava huomioon, kun päätetään enukleaatiosta vs. konservatiivisesta hoidosta. Tarkkaa seurantaa liitännäisten systeemisten syöpien varalta suositellaan.

Kiitokset

Sytogeneettisen konsultaation antoi Arupa Ganguly, PhD, Genetic Diagnostic Laboratory, University of Pennsylvania (Philadelphia, PA, USA).

Eettinen lausunto

Tutkimusprotokollan vapautti Willsin Silmäsairaalan institutionaalinen arviointilautakunta. Tutkimus toteutettiin Helsingin julistuksen tai vastaavien eettisten standardien mukaisesti. Potilaan suostumus saatiin sairaushistorian ja kuvantamisen julkaisemiseen.

Paljastuskirje

Tukea antoi Eye Tumor Research Foundation, Philadelphia, PA (C.L.S:lle). Rahoittajilla ei ollut osuutta tutkimuksen suunnitteluun ja toteuttamiseen, tietojen keräämiseen, analysointiin ja tulkintaan eikä paperin valmisteluun, tarkistamiseen tai hyväksymiseen. Lääketieteen tohtori Carol L. Shieldsillä oli täysi pääsy kaikkiin tutkimukseen sisältyviin tietoihin, ja hän ottaa vastuun tietojen eheydestä ja tietojen analyysin tarkkuudesta. Kenelläkään kirjoittajalla ei ole ristiriitaista suhdetta.

Tekijöiden yhteystiedot

Artikkelin / julkaisun tiedot

Tekijänoikeus / lääkeannostus / vastuuvapauslauseke

Tekijänoikeus: Kaikki oikeudet pidätetään. Mitään tämän julkaisun osaa ei saa kääntää muille kielille, jäljentää tai käyttää missään muodossa tai millä tahansa tavalla, elektronisesti tai mekaanisesti, mukaan lukien valokopiointi, tallentaminen, mikrokopiointi tai millä tahansa tiedon tallennus- ja hakujärjestelmällä, ilman kustantajan kirjallista lupaa.
Lääkeannostus: Kirjoittajat ja kustantaja ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja annostukset vastaavat julkaisuhetkellä voimassa olevia suosituksia ja käytäntöjä. Jatkuvan tutkimuksen, viranomaismääräysten muutosten sekä lääkehoitoon ja lääkevaikutuksiin liittyvän jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset muutokset käyttöaiheissa ja annostelussa sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun suositeltu lääke on uusi ja/tai harvoin käytetty lääke.
Vastuuvapauslauseke: Tämän julkaisun sisältämät lausunnot, mielipiteet ja tiedot ovat yksinomaan yksittäisten kirjoittajien ja kirjoittajina olleiden henkilöiden eivätkä kustantajien ja päätoimittajan (päätoimittajien) omia. Mainosten ja/tai tuoteviittausten esiintyminen julkaisussa ei ole takuu, suositus tai hyväksyntä mainostetuille tuotteille tai palveluille tai niiden tehokkuudelle, laadulle tai turvallisuudelle. Julkaisija ja päätoimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilö- tai omaisuusvahingoista, jotka johtuvat sisällössä tai mainoksissa mainituista ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista.