US Pharm. 2016;41(6):35-39.
ABSTRACT: Autoimmuunihepatiitti (AIH) on tuntemattomasta syystä johtuva krooninen sairaus, johon liittyy jatkuva maksatulehdus ja siihen mahdollisesti liittyvä nekroosi ja eteneminen kirroosiksi. AIH voi vaikuttaa mihin tahansa etniseen ryhmään, ja sitä näyttää esiintyvän naisilla useammin kuin miehillä. Tautiin ei liity yhtä tiettyä laukaisevaa tekijää. AIH:n tavanomainen hoito on kortikosteroidi (prednisoni) yksin tai yhdessä atsatiopriinin kanssa. Vaihtoehtoisia hoitomuotoja on myös saatavilla potilaille, joiden vaste tavanomaisiin hoitovaihtoehtoihin ei ole optimaalinen. Immunosuppressiivinen hoito on aloitettava mahdollisimman pian diagnoosin jälkeen, jotta taudin eteneminen voidaan estää. Potilaille, jotka eivät reagoi vakiohoitoon tai vaihtoehtoisiin hoitomuotoihin, voi kehittyä maksansiirtoa vaativa loppuvaiheen maksasairaus.
Autoimmuunihepatiitista (AIH, autoimmune hepatitis) kertoi ensimmäisen kerran ruotsalaislääkäri Jan Waldenström vuonna 1950, ja se määritellään tuntemattomasta syystä johtuvaksi maksatulehdukseksi, joka ei ole parantunut.1,2,2 Ympäristön aiheuttamat laukaisevat tekijät, immuunijärjestelmän toimintahäiriöt ja perimä voivat aiheuttaa T-soluvälitteisen immuunihyökkäyksen maksan antigeenejä vastaan, mikä johtaa AIH:n kehittymiseen.2 Vaikka AIH:ta on esiintynyt kaikissa ikäryhmissä ja kaikissa etnisissä ryhmissä, se näyttää sairastavan naisia useammin kuin miehiä. AIH:ta on harkittava erotusdiagnoosina potilaalle, jolla esiintyy poikkeavia seerumin globuliineja, yhtä tai useampaa tyypillistä autovasta-ainetta ja kohonneita aminotransferaaseja, kunhan muita hepatiitin syitä ei voida sulkea pois.2
Tausta
AIH:ta tunnetaan kahta tyyppiä: tyyppi 1 (AIH-1), joka on positiivinen antinukleaaristen vasta-aineiden (ANA) ja/tai sileän lihaksen vasta-aineiden (ASMA) suhteen, ja tyyppi 2 (AIH-2), joka on positiivinen maksan/munuaisen mikrosomaalisen tyypin 1 vasta-aineen (anti-LKM-1) tai maksan sytosolin tyypin 1 vasta-aineen (anti-LC-1) suhteen.1 CDC ei raportoi epidemiologisia tietoja AIH:n esiintyvyydestä Yhdysvalloissa. Hepatiitti C -virusinfektion (HCV) ja HCV:hen liittyvien kroonisten sairauksien ehkäisemiseksi ja hallitsemiseksi CDC kuitenkin suosittelee kertaluonteista HCV-testausta vuosina 1945-1965 syntyneille.3 AIH voi esiintyä samanaikaisesti muiden maksasairauksien kanssa, ja sen voivat laukaista tietyt virusinfektiot tai farmakologiset aineet.4
AIH:n nykyinen hoitostandardi on prednisonin käyttö yksin tai yhdessä atsatiopriinin kanssa maksatulehduksen oireiden ja ilmenemismuotojen parantamiseksi ja maksafibroosin etenemisen vähentämiseksi.5 Viime aikoina on keskusteltu paljon vaihtoehtoisten hoitomuotojen käytöstä AIH-potilaspopulaatiossa paitsi prednisonin käytön systeemisten haittavaikutusten myös potilaiden kokemien hoidon epäonnistumisten, epätäydellisen vasteen ja lääketoksisuuksien vuoksi. Näitä vaihtoehtoisia hoitomuotoja ovat mykofenolaattimofetiili (MMF), takrolimuusi, siklosporiini, budesonidi ja allopurinoli.5 Rituksimabia, infliksimabia ja syklofosfamidia on tutkittu, mutta niiden käytöstä AIH:n hoidossa on vain vähän tietoa.5 Näiden vaihtoehtoisten aineiden kliinistä merkitystä käsittelevää viimeaikaista kirjallisuutta käsitellään.
Kliininen esiintyminen
AIH kuvattiin alun perin nuorilla naisilla, ja vaikka naiset muodostavat edelleen enemmistön tapauksista, nykyään tiedetään hyvin, että sairaus voi esiintyä missä iässä tahansa, molemmilla sukupuolilla ja kaikissa etnisissä ryhmissä.1-5 Yleinen bimodaalinen ikärakenne esiintymishetkellä on kuitenkin raportoitu, yksi huippu lapsuudessa ja teinivuosinaan ja toinen keski-iässä neljännen ja kuudennen vuosikymmenen välillä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että yhä useammat AIH-potilaat diagnosoidaan myös vanhemmalla iällä.6 AIH:n kliininen taudinkuva vaihtelee oireettomuudesta vaikeaan akuuttiin hepatiittiin ja jopa fulminanttiin maksan vajaatoimintaan. Noin 34-45 %:lla potilaista ei ole oireita, ja noin 70 %:lla heistä ilmenee oireita, minkä vuoksi heitä on seurattava.2 Lisäksi noin 25-34 %:lla potilaista esiintyy oireettomia maksakokeiden poikkeavuuksia. Lisäksi 40 %:lla potilaista saattaa esiintyä akuutti puhkeaminen, jolloin immunoglobuliini G:n (IgG) pitoisuudet ovat normaalit eikä ANA:ta havaita; vakava fulminantti maksan vajaatoiminta on kuitenkin harvinaista, ja se näyttää olevan yleisempää AIH-2:ssa.7
AIH:n tavalliselle kliiniselle oirekuvalle on ominaista yksi tai useampi seuraavista epäspesifisistä oireista, joiden vaikeusaste vaihtelee: väsymys, yleinen huonovointisuus, lievä kipu oikeassa yläneljänneksessä, letargia, huonovointisuus, anoreksia, painonpudotus, pahoinvointi, kutina, keltaisuus ja nivelten nivelkipu, johon liittyy myös pieniä niveliä; myös kuukautiskipuja esiintyy usein, kun taas harvinaisena piirteenä esiintyy makulopapulaarista ihottumaa ja selittämätöntä kuumetta.6 Nämä oireet ovat epäspesifisiä ja viime kädessä viivästyttävät diagnoosia. Kliiniset ilmenemismuodot voivat myös vaihdella etnisen alkuperän mukaan.
Tällöin AIH:ta voi esiintyä joissakin erityistilanteissa, kuten raskauden aikana tai synnytyksen alkuvaiheessa, tiettyjen lääkkeiden antamisen jälkeen, virusinfektion jälkeen, maksansiirron jälkeen ja joskus muiden autoimmuunisairauksien tai immuunivälitteisten sairauksien yhteydessä potilailla tai heidän ensimmäisen asteen sukulaisillaan.6
Diagnostiikka ja hoito
Diagnostiikka: AIH:ta sairastavien potilaiden diagnosointiin käytetään kansainvälisen autoimmuunihepatiittiryhmän (International Autoimmune Hepatitis Group) kehittämää pisteytysjärjestelmää. Potilaalle annetaan ”varma” tai ”todennäköinen” diagnoosi tiettyjen kliinisten, laboratorio- ja histologisten kriteerien perusteella. Koska kyseessä on autoimmuunisairaus, potilaiden diagnosoinnissa käytetään epäsuoralla immunofluoresenssilla mitattujen autovasta-aineiden esiintymistä ja tasoa, seerumin IgG-pitoisuutta, yhteensopivia tai tyypillisiä histologisia piirteitä ja virusmerkkien puuttumista.2 AIH:n diagnoosissa arvioidaan myös tavanomaisia AIH:n autovasta-aineita, kuten ANA, ASMA, anti-LKM-1 ja anti-LC-1.2 AIH:n diagnoosissa käytetään myös keskeisiä laboratoriomerkkiaineita, joita käytetään maksan toiminnan arvioimiseksi, kuten seerumin alaniini- (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasia (AST), emäksistä fosfataasia (AP), albumiinia, kokonais- tai gammaglobuliinia, IgG:tä ja bilirubiinia (konjugoitunutta ja ei-konjugoitunutta).2 Varma tai todennäköinen diagnoosi määritetään näiden kliinisten, laboratorio- ja histologisten kriteerien suuruuden perusteella sekä potilaskohtaisten tekijöiden, kuten aiemmat alkoholialtistukset, lääkehistoria ja infektiot, jotka voivat aiheuttaa maksavaurion, perusteella.2
Hoito: Potilailla, joiden seerumin AST- tai ALT-pitoisuus on >10-kertainen normaalin ylärajaan (UNL) nähden; vähintään viisinkertainen UNL:ään nähden sekä seerumin gammaglobuliinipitoisuus vähintään kaksinkertainen UNL:ään nähden ja/tai histologisia piirteitä, jotka osoittavat siltaavaa nekroosia tai multilobulaarista nekroosia, ja jotka oireilevat toimintakyvyttömyydentunnetta heikentävästi, katsotaan, että heillä on merkittävä tauti, ja heille voidaan aloittaa immunosuppressiivinen hoito.2,8 Potilailla, joilla on lievä tauti (esim, ne potilaat, jotka eivät täytä hoitokriteerejä), hoidon riski-hyötysuhdetta on tarkasteltava uudelleen ja potilas on ohjattava lääkärin vastaanotolle.2,8 Oireettomia henkilöitä, joilla taudin aktiivisuus on minimaalinen tai sitä ei ole lainkaan tai joilla ei ole aktiivista kirroosia, on edelleen seurattava tiiviisti 3-6 kuukauden ajan taudin etenemisen merkkien varalta, sillä tällä hetkellä ei ole juurikaan tutkimustietoa, joka tukisi hoidon käyttämistä näillä potilailla.2,8
Vakiohoito
AIH:n vakiohoitomuotona on ollut yksinään tai yhdistelmänä atsatiopriinin kanssa annettu prednisoni. Hoitoja koskevat yksityiskohdat on esitetty TAULUKOSSA 1.2 Induktiohoitona on käytetty prednisoniannoksia 30-60 mg/vrk tai enintään 1 mg/kg/vrk monoterapiana ja annosta 30 mg/vrk yhdistettynä atsatiopriiniin 50 mg (1-2 mg/kg/vrk) on käytetty potilailla. Atsatiopriini ei yksinään käytettynä voi saada aikaan remissiota, mutta sen avulla voidaan ylläpitää remissiota yhdessä pienemmän steroidiannoksen kanssa.1 Atsatiopriini otetaan käyttöön näillä potilailla myöhemmin, jotta hoitovaste steroidimonoterapiaan voidaan ensin arvioida. Erityistä varovaisuutta on noudatettava niiden potilaiden kohdalla, joilla on liitännäissairauksia, joita voi esiintyä systeemisen prednisonin käytön seurauksena (esim. selkärangan kompressio, psykoosi, haurastuttava diabetes, hallitsematon verenpaine). Potilaat on myös tutkittava sen varmistamiseksi, ettei heillä ole tiopuriinimetyylitransferaasiaktiivisuuden täydellistä puutosta, joka olisi vasta-aihe atsatiopriinin käytölle.2 Remission jälkeen prednisonia on vähennettävä asteittain kuuden viikon aikana, ja laboratorioarvot on mitattava kolmen viikon välein hoidon aikana ja kolmen kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.2
Vaihtoehtoiset aineet
AIH:n hoidossa on käytettävissä erilaisia vaihtoehtoisia aineita (TAULUKKO 1), kuten budesonidi, siklosporiini, takrolimuusi, MMF, liitännäishoitona käytettävä allopurinoli, infliksimabi, rituksimabi ja ursodeoksikoliinihappo.9-18 Synteettistä steroidia, budesonidia, joka on synteettinen steroidilääke, voidaan käyttää vaihtoehtoisena lääkkeenä prednisonille. Prednisoniin verrattuna sillä on suhteellisen turvallinen haittavaikutusprofiili, ja yleisimmin esiintyy päänsärkyä ja hengitystieinfektioita.9 Kosmeettisia muutoksia, kuten kuukasvoja, aknea ja hirsutismia, on havaittu.8 Budesonidi metaboloituu ensisijaisesti maksan ensikierron metabolian kautta, joten potilailla ei esiinny yhtä paljon systeemisiä haittavaikutuksia kuin prednisonin käytön yhteydessä. Tämä aineenvaihdunta kuitenkin rajoittaa sen käyttöä kirroosipotilailla portaalihypertensioriskin vuoksi, joka johtaa huonoon metaboliaan ja systeemisen toksisuuden riskiin.
Suuressa, prospektiivisessa, monikeskuksisessa vaiheen II tutkimuksessa 207 potilasta satunnaistettiin saamaan budesonidia 3 mg po tid tai prednisonia 40 mg/vrk (kapenevalla kuurilla) sekä atsatiopriiniä 1-2 mg/kg/vrk.10 10 Täydellinen hoitovaste oli budesonidiryhmässä huomattavasti suurempi kuin prednisoniryhmässä (84 % vs. 18 %; P < 0,0001), myös biokemiallinen remissio oli budesonidiryhmässä parempi (60 % vs. 39 %; P = 0,0012), ja haittavaikutukset 12 kuukauden kohdalla olivat huomattavasti vähäisemmät budesonidiryhmässä.10 Nämä tulokset osoittavat, että budesonidi on suhteellisen turvallinen ja tehokas vaihtoehto vakiohoidolle.
Syklosporiini, kalsineuriinin estäjä ja immunosuppressiivinen aine, vaikuttaa kalsiumriippuvaiseen signalointiin ja estää T-solujen toimintaa interleukiini 2 (IL2) -geenin kautta. Kahdessa tapaustutkimuksessa, joissa siklosporiinia käytettiin, vaste oli 79 % ja 80 %.10 Annokset vaihtelivat 2-5 mg/kg, mutta pieni otoskoko edellyttää lisää kliinisiä tutkimuksia, joissa selvitetään siklosporiinin paikka hoidossa toisena vaihtoehtona niille, jotka eivät saavuta remissiota tavanomaisella hoidolla. Ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat hyperkalemia, hypertensio, munuaisten vajaatoiminta, hyperlipidemia, ienten liikakasvu, hirsutismi, infektio ja pahanlaatuisuus.11 Siklosporiinilla on monia merkittäviä lääkeaineinteraktioita, koska se metaboloituu laajasti CYP3A4:n avulla ja on P-glykoproteiinin (Pgp) substraatti. Mahdollisten toksisuuksien välttämiseksi on tärkeää tarkistaa potilaan lääkityshistoria ennen hoidon aloittamista.
Takrolimuusi, makrolidi-immunosuppressiivinen aine, toimii estämällä T-solujen aktivaatiota. Vaikka tällä hetkellä ei ole olemassa kontrolloituja tutkimuksia sen käytöstä AIH-potilailla, pilottitutkimusten tulokset ovat rohkaisevia, ja lisätutkimukset kliinisissä tutkimuksissa ovat perusteltuja, jotta takrolimuusia voidaan suositella turvallisena ja tehokkaana aineena.10 Takrolimuusin haittavaikutuksia, joita on todettu esiintyvän takrolimuusin käytön yhteydessä, ovat infektiot, vapina, verenpainetauti, epänormaali munuaistoiminta, perifeerinen ödeema, hiustenlähtöisyys, ummetus, ripuli sekä pahoinvointi ja oksentelu. 12 Takrolimuusi metaboloituu CYP3A4-reitin kautta, ja annostusta on mukautettava potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia.
MMF tunnetaan sen käytöstä immunosuppressiivisena aineena elinsiirroissa. Se on aihiolääke, joka muuttuu maksassa aktiiviseksi metaboliitiksi mykofenolihapoksi. Pieni määrä kliinisiä tutkimuksia, joissa MMF:ää on käytetty AIH-potilailla, rajoittaa sen käyttöä suuremmassa potilasjoukossa.10,13 Yhdistyneessä kuningaskunnassa tehtiin retrospektiivinen, havainnointitutkimus, johon osallistui 20 AIH-diagnoosin saanutta potilasta tammikuun 2000 ja toukokuun 2010 väliseltä ajalta.13 Steroidihoitoon tai atsatiopriiniin reagoimattomille potilaille aloitettiin MMF:n anto, joka oli 500 mg kahdesti vuorokaudessa kahden viikon ajan, ja jos annos oli siedetty, annos suurennettiin 1 g:aan kahdesti päivässä. Kun seuranta-aika oli 47 kuukautta, 20 potilaasta 14:llä oli edelleen MMF-hoito ja biokemiallinen remissio, mukaan lukien neljä viidestä kirroosipotilaasta. Potilaita on valistettava MMF:n käyttöön liittyvistä mahdollisista riskeistä, kuten infektioriskistä, lymfooman kehittymisestä sekä raskauden menetyksestä ja synnynnäisistä vioista. Myös potilaiden laboratorioseurannan tarve hoidon aikana on syytä huomioida.14 MMF:ää käyttävien hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä kahta ehkäisymuotoa neljän viikon ajan ennen hoidon aloittamista, koko hoidon ajan ja kuuden viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen.14
Allopurinoli, joka tunnetaan lähinnä kihdin hoidosta, on toinen aine, joka on osoittanut menestystä tietyssä AIH-potilasryhmässä kliinisissä tutkimuksissa. Noin 10 % AIH-potilaista ei reagoi tiopuriinihoitoon tai ei siedä sitä, mikä voi johtaa maksatoksisen tiopuriinimetaboliitin (6-metyyli-merkaptopuriini) muodostumiseen aktiivisen metaboliitin 6-tioguaniininukleotidien (6-TGN) sijasta.15 Allopurinolin ja matala-annoksisen atsatiopriinin samanaikainen käyttö voi estää toksisen metaboliitin muodostumisen. Amsterdamin VU University Medical Centerissä helmikuun 2011 ja lokakuun 2012 välisenä aikana tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa tämä yhdistelmä aloitettiin kahdeksalla AIH:ta sairastavalla potilaalla.15 Potilaat siirrettiin 100 mg:n allopurinoli- ja matala-annoksisen tiopuriinin (atsatiopriinin 75-150 mg:n atsatiopriini) yhdistelmähoitoon, koska tavanomaisilla tiopuriiniannoksilla ei ollut vastetta tai vaste oli hävinnyt sen jälkeen, kun laboratorioarvot olivat osoittaneet kohonneita ALT-arvoja.15 Kliininen hyöty osoitti, että ALT-arvot alenivat ja normalisoituivat kestävällä tavalla seitsemällä potilaalla kahdeksasta potilaan joukossa, eikä lääkkeisiin liittyneitä vakavia haittatapahtumia ollut. Allopurinolia aloittaville potilaille on kuitenkin kerrottava lääkkeen mahdollisista haittavaikutuksista, ja heitä on seurattava rutiininomaisesti hoidon aikana. Yleisimpiä vaikutuksia ovat ripuli, pahoinvointi, kohonneet maksaentsyymiarvot (AP ja AST/ALT), akuutit kihtihäiriökohtaukset ja ihottuma.16
Kolme muuta ainetta ovat osoittautuneet lupaaviksi vaikeahoitoista AIH:ta sairastavien potilaiden hoidossa. Infliksimabia, monoklonaalista vasta-ainetta kasvainnaekroositekijä-alfaa vastaan, on tutkittu. Sen käyttöön suhtaudutaan varovaisesti, koska se on yhdistetty vakavan de novo AIH:n indusoitumiseen joillakin potilailla, joita on hoidettu muiden sairauksien vuoksi.1 Rituksimabia, B-solujen monoklonaalista vasta-ainetta CD20-proteiinia vastaan, on myös käytetty AIH-potilailla. Sekä infliksimabi että rituksimabi aiheuttavat potilaille vakavien komplikaatioiden riskin, joten potilaita on seurattava huolellisesti hoidon aikana (TAULUKKO 1). Myös ursodeoksikolihappoa on tutkittu, mutta sen tehoa ei ole vielä osoitettu AIH:ssa.1 Näitä kolmea ainetta on tutkittava lisää AIH-populaatiossa, jotta voidaan määrittää niiden paikka hoidossa.
Immunosuppressiivista hoitoa jatketaan AIH-potilailla, kunnes saavutetaan hoidon päätetapahtuma, kuten remissio, hoidon epäonnistuminen, epätäydellinen hoitovaste tai lääkkeen toksisuus. Potilaita seurataan huolellisesti ja rutiininomaisesti, jotta voidaan varmistaa, että hoito toimii, ja puuttua asiaan, kun merkkejä hoidon epäonnistumisesta ilmenee, jotta vältetään maksan toiminnan heikkeneminen entisestään. AIH on todellisessa remissiossa, kun oireet häviävät, seerumin aminotransferaasien, bilirubiinin ja gammaglobuliinin pitoisuudet ovat laboratoriokokeiden mukaan normaalit ja histologiset tutkimukset osoittavat normaalia maksakudosta tai passiivista kirroosia.2 Hoidon epäonnistuminen määritellään taudin pahenemiseksi lääkehoidosta huolimatta, ja potilaille voi kehittyä keltatautia, askitesta tai maksan enkefalopatiaa. Epätäydellinen hoitovaste tarkoittaa, että kliiniset, laboratorio- ja histologiset ominaisuudet paranevat jonkin verran tai eivät lainkaan lääkehoidosta huolimatta, joskus vuosia hoidon lopettamisen jälkeen. Lääketoksisuuden ilmetessä potilaalla voi esiintyä sietämättömiä haittavaikutuksia, ja annosta on pienennettävä hitaasti.2 Lääkehoidon lopettamisen jälkeen potilaalle on jatkettava vaihtoehtoista lääkettä, jota hän sietää.2
Johtopäätökset
Esitetyistä tiedoista käy selväksi, että vaihtoehtoisten hoitomuotojen käyttöä AIH:n potilaspopulaatiossa voidaan harkita potilailla, jotka eivät voi sietää tavanomaista prednisonihoitoregimiksiä tai jotka eivät ole onnistuneet sen käytössä. Lääkäreillä on nyt mahdollisuus yksilöllistää hoito vastaamaan AIH-potilaiden erityistarpeita. Tällä hetkellä on vain vähän kliinisiä tietoja, joiden perusteella voidaan suositella siklosporiinin, takrolimuusin, MMF:n, allopurinolin, infliksimabin ja rituksimabin käyttöä laajemmalle potilasjoukolle. Kun näiden vaihtoehtoisten aineiden käyttö AIH:n hoidossa lisääntyy, on tulevaisuudessa enemmän mahdollisuuksia välttää hoidon epäonnistuminen, epätäydellinen vaste ja lääketoksisuus.
1. Liberal R, Grant CR, Mieli-Vergani G, Diego Vergani D. Autoimmuunihepatiitti: kattava katsaus. J Autoimmun. 2013;41:126-139.
2. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010;51(6):1-31.
3. Smith BD, Morgan Rl, Beckett GA, et al; Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for the identification of chronic hepatitis C virus infection among persons born during 1945-1965. MMWR Recomm Rep. 2012;61(RR-4):1-32.
4. Wolf DC. Autoimmuunihepatiitti: käytännön perusteet, tausta, patofysiologia. Medscape. December 28, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/172356-overview#a3. Viitattu 18. tammikuuta 2016.
5. Manns MP, Taubert R. Autoimmuunihepatiitin hoito. Clin Liver Dis. 2014;3(1):15-17.
6. Zachou K, Muratori P, Koukoulis GK, et al. Review article: Autoimmune hepatitis-current management and challenges. Ailment Pharmacol Ther. 2013;38(8):887-913.
7. Makol A, Watt KD, Chowdhary VR. Autoimmuunihepatiitti: katsaus nykyiseen diagnostiikkaan ja hoitoon. Hepat Res Treat. 2011;2011:390916.
8. Fialho A, Fialho A, Carey WD. Autoimmuunihepatiitti. Cleveland Clinic Center for Continuing Education; heinäkuu 2015. www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/hepatology/chronic-autoimmune-hepatitis/#top. Viitattu tammikuu 25, 2016.
9. Entocort EC (budesonidi) pakkausseloste. Södertälje, Ruotsi: AstraZeneca; 2009. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021324s008lbl.pdf. Viitattu 26. tammikuuta 2016.
10. Floreani A, Liberal R, Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmuunihepatiitti: vastakohtia ja vertailuja lapsilla ja aikuisilla – kattava katsaus. J Autoimmun. 2013;46:7-16.
11. Sandimmune (syklisporiini) pakkausseloste. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; maaliskuu 2015. www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/sandimmune.pdf. Viitattu 26. tammikuuta 2016.
12. Prograf (takrolimuusi) pakkausseloste. North-brook, IL: Astellas Pharma US, Inc; toukokuu 2015. www.astellas.us/docs/prograf.pdf. Viitattu 26. tammikuuta 2016.
13. Jothimani D, Cramp ME, Cross TJ. Mykofenolaattimofetiilin rooli autoimmuunihepatiitin hoidossa – havainnointitutkimus. J Clin Exp Hepatol. 2014;4(3):221-225.
14. CellCeptin (mykofenolaattimofetiili) pakkausseloste. South San Francisco, CA: Genentech USA, Inc; heinäkuu 2015. www.gene.com/download/pdf/cellcept_prescribing.pdf. Accessed January 26, 2016.
15. de Boer YS, Van Gerven NM, de Boer NK, et al. Allopurinol turvallisesti ja tehokkaasti optimoi tiopuriinimetaboliitit potilailla, joilla on autoimmuunihepatiitti. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(6):640-646.
16. Zyloprim (allopurinoli) tuotetiedot. San Diego, CA: Prometheus Laboratories Inc; marraskuu 2009. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=342832b5-1a32-4bea-bc49-ab0fd152154e&type=display. Viitattu 26. tammikuuta 2016.
17. Micromedex 2.0. Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com. Accessed January 25, 2016.
18. Imuran (atsatiopriini) pakkausseloste. San Diego, CA: Prometheus Laboratories Inc; toukokuu 2011. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/016324s034s035lbl.pdf. Viitattu 26. tammikuuta 2016.
19. Remicade (infliksimabi) pakkausseloste. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc; lokakuu 2015. www.remicade.com/shared/product/remicade/prescribing-information.pdf. Viitattu 9. toukokuuta 2016.
20. Rituxan (rituksimabi) pakkausseloste. San Francisco, CA: Genentech, Inc; huhtikuu 2016. www.gene.com/download/pdf/rituxan_prescribing.pdf. Viitattu 9. toukokuuta 2016.
21. Moura M, Liberal R, Cardoso H. Autoimmuunihepatiitin hoito: keskittyminen farmakologisiin hoitoihin kortikosteroidien lisäksi. World J Hepatol. 2014;6(6):410-418.