Annals of the American Thoracic Society

Kystistä fibroosia sairastavilla potilailla keuhkojen pahenemisvaiheisiin liittyy merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta (1, 2). Vaikka Kystisen fibroosin säätiö on julkaissut keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden hoito-ohjeita, useimmat lausunnot perustuvat pikemminkin konsensukseen kuin näyttöön (3). Yhden pienen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen (4) ja kahden havainnointitutkimuksen (5, 6) vähäisen näytön perusteella näissä ohjeissa päätellään, ettei ole riittävästi näyttöä suositella keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden hoitoa sairaalassa tai kotona annettavan suonensisäisen antibioottihoidon sijaan. Ei ole yllättävää, että lopullisen hoitopaikkasuosituksen puuttuminen on johtanut huomattavaan hoitopaikkavaihteluun Yhdysvalloissa. Esimerkiksi Cystic Fibrosis Foundationin potilasrekisterin vuoden 2015 tiedot osoittavat, että sairaalassa annettujen suonensisäisten antibioottien osuus keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden hoitopäivistä vaihtelee huomattavasti sairaalapaikkakohtaisesti, ja mediaani (vaihteluväli) on 63,9 prosenttia (15,9-100,0 prosenttia) aikuisilla ja 85,4 prosenttia (21,0-100,0 prosenttia) lapsilla (7).

Valitettavasti satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten suorittaminen sairaalassa ja avohoidossa annettavien suonensisäisten antibioottihoitojen vertailemiseksi keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheen hoitomenetelmiin on yhä vaikeampaa kustannusten, monimutkaisuuden ja potilaiden rekrytointikilpailun vuoksi, joka aiheutuu muista kliinisistä tutkimuksista (erityisesti kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätelijän modulaattoreiden aikakaudella). Olemassa olevien rekisteritietojen tai hallinnollisten tietojen analysointi tarjoaa mahdollisuuden helpommin toteutettavaan ja kustannustehokkaampaan lähestymistapaan keuhkoahtaumataudin hoitopaikkaan liittyvien kysymysten ratkaisemiseksi. Huolellisten, metodologisesti tarkkojen retrospektiivisten havainnointitutkimusten suunnittelu voi kuitenkin olla haastavaa. Tarvitaan harkittuja tilastollisia lähestymistapoja, jotta voidaan minimoida merkittävät vääristymät, kuten indikaatioiden aiheuttama sekoittuminen, jota esiintyy silloin, kun hoitovalinnan ja siihen vaikuttavien kliinisten tekijöiden, kuten taudin vaikeusasteen, välillä on vahva korrelaatio (8). Keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheen hoitopaikkaa arvioivissa havainnointitutkimuksissa tämä harha on erityisen merkityksellinen, koska sairaampia potilaita hoidetaan todennäköisemmin sairaalassa kuin kotona.

Tässä AnnalsATS-lehden numerossa Schechter ja kollegat (s. 225-233) raportoivat käyttäneensä Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis -tutkimuksen (EDFC) aineistoa arvioidakseen, oliko keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden hoitopaikkaan liittyvä hoito sairaalassa parempana kuin kotihoito, koska se palautti keuhkojen toimintakyvyn lähtötilanteeseensa.

Tietoja oli saatavilla noin 4 500 keuhkojen pahenemisvaiheesta 2 700 potilaalta 75 pohjoisamerikkalaisessa CF-hoitopaikassa vuosina 2002-2005. Kirjoittajat sovelsivat uusia tilastollisia menetelmiä (instrumentaalisten muuttujien menetelmä, jossa käytettiin kaksivaiheista pienimmän neliösumman regressiota ja ryhmiteltyä hoitoa) minimoidakseen indikaation aiheuttaman sekaannuksen. He tekivät myös useita herkkyysanalyysejä. Kaikki analyysit osoittivat samalla tavalla, että sairaalassa tapahtuvan keuhkojen pahenemisvaiheen hoito (verrattuna kotona tapahtuvaan hoitoon) johti siihen, että keuhkojen toiminta palasi todennäköisemmin vähintään 90 prosenttiin pahenemisvaihetta edeltävästä lähtötilanteesta. Tämä yhteys oli selvempi lapsilla kuin aikuisilla.

Schechter ja kollegat ansaitsevat kiitosta siitä, että he sovelsivat instrumentaalista muuttujaa indikaation aiheuttaman sekaannuksen poistamiseksi. Kuten Brookhart ja Schneeweiss kuvaavat, instrumentaalinen muuttuja ”on muuttuja, joka ennustaa tutkittavaa hoitoa, mutta jolla ei ole mitään tekemistä tutkimuksen lopputuloksen kanssa muuten kuin hoitovaikutuksen kautta” (10). Tätä lähestymistapaa käytetään yleisemmin ekonometriassa (tilastollisten menetelmien soveltaminen taloustieteeseen) kuin biolääketieteellisessä tutkimuksessa. Käytännössä instrumentaalimuuttujien käyttö lääketieteellisessä tutkimuksessa voi olla haastavaa, koska tarkkojen ja uskottavien instrumentaalimuuttujien löytäminen on usein vaikeaa. Esimerkiksi tutkimuksessa, jossa tutkijat arvioivat äidin tupakointia ja sen vaikutusta lapsen syntymäpainoon, käytettiin instrumentaalimuuttujana kannustusta tupakoinnin lopettamiseen, koska kannustaminen tupakoinnin lopettamiseen vaikuttaa lähes varmasti altistukseen (äidin tupakointi), mutta sillä ei ole biologista vaikutusta lopputulokseen (lapsen syntymäpaino) (11). Se, että Schechter ja kollegat käyttivät CF:n hoitopaikkaa instrumentaalimuuttujana, on samalla tavalla järkevää; hoitopaikka ennustaa, kuinka todennäköisesti potilas saa keuhkojen pahenemisvaiheen hoitoa kotona verrattuna sairaalassa annettuun hoitoon, mutta sillä ei todennäköisesti ole suoraa yhteyttä ensisijaiseen päätetapahtumaan (keuhkojen toimintakyvyn palautuminen ≥90 %:iin lähtötilanteen keuhkojen toimintakyvystä). Jälkimmäinen väite – että keuhkoahtaumataudin hoitopaikan valinta ei todennäköisesti ole suorassa yhteydessä siihen, että keuhkojen toiminta palautuu vähintään 90-prosenttisesti lähtötilanteen keuhkofunktioon – pätee tähän tutkimukseen vain siksi, että konsensusta suositellusta keuhkoahtaumataudin hoitopaikasta ei ole vielä saavutettu.

Schechterin ja kollegoiden tutkimuksen vahvuuksiin kuuluvat myös useiden herkkyysanalyysien (ekologiseen hoitopaikkaan pohjautuva analyysi ja ryhmiteltyyn hoitoon perustuva analyysi) suorittaminen indikaatioiden aiheuttaman sekaannuksen huomioon ottamiseksi sekä suuren tietokokonaisuuden käyttäminen, joka mahdollisti erillisten analyysien toteuttamisen lasten ja aikuisten osalta. Tutkimuksessa oli myös useita rajoituksia, jotka on syytä mainita (ja jotka kirjoittajat myös tunnustavat). Tiedot kerättiin vuosilta 2002-2005, ja keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheen hoitokäytännöt ovat todennäköisesti muuttuneet viimeisten 10-15 vuoden aikana. Esimerkiksi Schechter ja kollegat raportoivat sairaalassa toteutetun keuhkoahtaumataudin hoidon keskimääräiseksi prosenttiosuudeksi 47,1 % (interkvartiiliväli 28,3-68,6 %) ja 66,4 % (interkvartiiliväli 49,4-77,0 %) aikuisilla ja lapsilla, mikä on paljon alhaisempi kuin uudemmat arviot sairaalassa tapahtuvasta sairaalahoidosta keuhkoahtaumataudin hoidon aikana (kuvattu edellä). Lisäksi, vaikka primaari- ja sekundaarianalyyseihin sisällytettiin monia mitattuja sekoittavia tekijöitä, mittaamattomat sekoittavat tekijät (esim. kotiympäristö, vanhempien tai itsenäisten ammatinharjoittajien asema, mittaamattomat hoitopaikkakäytännöt) voivat osittain selittää tutkimustuloksia. Lopuksi, kausaliteettia ei voida koskaan päätellä havainnointitutkimuksen tuloksista.

Nyt kun tämän hyvin tehdyn tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että sairaalassa tapahtuvasta keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheen hoidosta on hyötyä, tarvitaan parempaa ymmärrystä tämän yhteyden taustalla olevista mekanismeista. Mitkä sairaalahoidon piirteet saattavat olla parempia kuin kotihoito keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheen hoidossa? Hengitysteiden puhdistaminen mainitaan usein keuhkoahtaumataudin keskeisenä hoitomuotona, ja Cystic Fibrosis Foundationin ohjeissa suositellaan hengitysteiden puhdistamisen lisäämistä keuhkoahtaumataudin aikana. On toki uskottavaa, että hengitysteiden puhdistaminen voi olla tehottomampaa kotona kuin sairaalassa. Sairaampi lapsi tai aikuinen voi esimerkiksi olla tehottomampi suorittamaan hengitysteiden puhdistushoitoa sekä laadun että tiheyden osalta. Kotona tapahtuvaa hengitysteiden puhdistusta koskevien suositusten noudattaminen keuhkojen pahenemisvaiheen aikana voi myös heikentyä huonon sosiaalisen tuen tai muiden ulkoisten tekijöiden vuoksi. Sen sijaan sairaalassa työskentelevät hengitysterapeutit voivat räätälöidä hengitysteiden puhdistushoidon yksilöllisesti sietokyvyn parantamiseksi, ja päivittäisten hengitysteiden puhdistushoitojen määrää voidaan seurata. Mielenkiintoista on, että CF:n hoitopaikat Englannissa (12), Australiassa (13) ja muualla tarjoavat nykyisin potilaille mahdollisuuksia rutiininomaisiin kotirintakehän fysioterapiakäynteihin, ja kaksi länsiaustralialaista sairaalaa tarjoaa myös ylimääräisiä akuuttihoitokäyntejä potilaiden tukemiseksi keuhkojen pahenemisvaiheen aikana. Tietojemme mukaan yhdessäkään tutkimuksessa ei ole todettu näiden kotikäyntien suoraa hyötyä keuhkoahtaumataudin hoidossa, mutta tällä alalla tarvitaan tutkimusta sen selvittämiseksi, ovatko nämä akuutit kotikäynnit kustannustehokkaita ja johtavatko ne samankaltaisiin tai parempiin hoitotuloksiin keuhkoahtaumataudin hoidossa verrattuna sairaalahoitoon. Lisäksi keuhkojen pahenemisvaiheen muita haittavaikutuksia, kuten laihtumista, rintakipua ja hyperglykemiaa, voitaisiin ehkä paremmin hoitaa sairaalahoidossa. Näiden keuhkoahtaumataudin liitännäisoireiden aggressiivinen hoito saattaisi auttaa keuhkojen toiminnan palautumisessa.

Tänä todistusaineistoon perustuvan lääketieteen aikakautena, joka auttaa CF:n hoitosuositusten laatimisessa, vertailevat tehokkuustutkimukset, joissa arvioidaan erilaisia keuhkoahtaumataudin hoitomenetelmiä, ovat edelleen ensiarvoisen tärkeitä. Olemassa olevien tietokokonaisuuksien käyttö keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheen eri hoitostrategioiden käsittelemiseksi on kustannustehokasta ja voi auttaa tiedottamaan rahoittajille tulevien prospektiivisten satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten tarpeesta. Tilastolliset tekniikat, joilla voidaan puuttua indikaatioharhaan – mukaan lukien instrumentaalisten muuttujien, ryhmiteltyjen hoitomenetelmien tai propensity score matching – ovat olennaisen tärkeitä, jotta voidaan tehdä metodologisesti täsmällisiä tutkimuksia ja tuottaa päteviä ja tulkittavissa olevia tuloksia, jotka viime kädessä vaikuttavat CF:n hoitoon.