7.35.3.2 Polymeeriset formulaatiot
HEMA (kuva 6) valmistetaan polymeroimalla 2-hydroksietyylimetakrylaatti-monomeeri ristikytkentäaineen, kuten etyleeniglykolidimetakrylaatin (EGDMA) kanssa (kuva 6). Suurin osa HEMA:n hydrofiilisestä käyttäytymisestä johtuu hydroksyyliryhmän (OH) läsnäolosta monomeerin päässä. Tässä kohdassa syntyvässä polymeerissä tapahtuu vetysidoksia vesimolekyylien kanssa, mikä saa ne vetäytymään polymeerimatriisiin. Tuloksena on, että pHEMA:sta valmistetut piilolinssit sisältävät noin 40 % vettä täysin hydratoituneessa tilassa.
Kuva 6. Joitakin perinteisissä hydrogeelilinssien materiaaleissa käytettyjä monomeerejä. HEMA, hydroksietyylimetakrylaatti; NVP, N-vinyylipyrrolidoni; MMA, metyylimetakrylaatti; Maa, metakryylihappo; EGDMA, etyleeniglykolidimetakrylaatti; GMA, glyseryylimetakrylaatti; DMA, N,N-dimetyyliakryyliamidi.
Sovitettu lähteestä: Maldonado-Codina, M.; Efron, N. Teoksessa Contact Lens Practice, 2. painos, Ed.; Butterworth-Heinemann/Elsevier: Maryland Heights, MO, 2010; s. 75.
PHEMA:sta valmistettuja linssejä levitettiin Länsi-Euroopassa ensimmäisen kerran vuonna 1962, mutta myynti oli pettymys. Vuonna 1965 National Patent Development Corporation (NPDC) osti tšekkiläisiltä lisenssin teknologian amerikkalaisiin oikeuksiin. Tämä myytiin sittemmin Bausch & Lombille, joka valmisti tuolloin silmälasilaitteita ja silmälasilinssejä. Bausch & Lomb kehitti Wichterlen spin-casting-prosessia merkittävästi ja sai lopulta Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksynnän pHEMA-linssilleen vuonna 1971. Tällä kertaa linsseistä tuli nopeasti erittäin suosittuja – sekä lääkärit että potilaat nauttivat lisääntyneen käyttömukavuuden, lyhentyneen sopeutumisajan ja helpompien sovitusmenettelyjen eduista. Ajan myötä yhä useammat yritykset kehittivät omia pHEMA-linssejään; pian kävi kuitenkin selväksi, että nämä linssit eivät olleet ongelmattomia. Suurin osa ongelmista johtui siitä, että linssit aiheuttivat hypoksiaa, mutta myös muut liuoksen myrkyllisyyteen ja linssin irtoamiseen liittyvät ongelmat olivat yleisiä.
Kontaktilinssien valmistajilla oli siis kaksi vaihtoehtoista keinoa linssin hapenläpäisevyyden lisäämiseksi: kehitettiin hyperohuita linssejä tai kehitettiin materiaaleja, joissa oli suurempi vesipitoisuus. Ohuempien linssien valmistaminen oli linssien suunnittelijoille suhteellisen helppoa, ja useita tällaisia linssejä lanseerattiin, esimerkiksi Hydrocurve-ohutlinssi (Soft Lenses, Inc.) vuonna 1977 ja myöhemmin O3-sarja (Bausch & Lomb). Näiden linssien paksuus oli alueella 0,035-0,06 mm, mikä oli alle puolet alkuperäisten Bausch & Lombin pHEMA-linssien paksuudesta.
Korkeamman EWC:n omaavien materiaalien kehittäminen johti HEMA-kopolymeerien menestyksekkääseen kehittämiseen. Yksi ensimmäisistä onnistuneista kopolymerisaatioista oli N-vinyylipyrrolidonin (NVP) kanssa (kuva 6). Amidiosa (N-C=O) on hyvin polaarinen, ja kaksi vesimolekyyliä voi sitoutua siihen vetysidoksella. NVP-pohjaiset kopolymeerit menettävät pHEMA:n liukkaan ”tuntuman” ja voivat sen vuoksi tuntua melko kumimaisilta. Näillä kopolymeereillä on myös taipumus haihtua suhteellisen paljon vettä, mitä voidaan pitää ongelmana linssin vakauden ja käyttömukavuuden kannalta. Tämä johtuu siitä, että amidiryhmä ei sido vettä yhtä voimakkaasti kuin hydroksyyliryhmä. Lisäksi nämä polymeerit ovat huomattavasti lämpötilaherkempiä kuin pHEMA-pohjaiset materiaalit, eli niiden parametrit muuttuvat yleensä lämpötilan noustessa tai laskiessa. Tämä on tärkeää, kun linssi poistetaan pakkauksesta (huoneenlämpötilassa, esimerkiksi 20 °C:ssa) ja asetetaan silmään (~33 °C:ssa); toisin sanoen linssin parametrit voivat muuttua silmän aikana.
NVP-pohjaisiin linsseihin on liitetty myös sarveiskalvon epiteelin lisääntyneitä toksisia reaktioita – jotka havaitaan sarveiskalvon pinnalla olevina ”värjäytymislaikkuina”, jotka havaitaan kliinisesti fluoresceiinivärin avulla16 – ja heikentynyttä käyttömukavuutta, kun niitä käytetään yhdessä liuosten kanssa, jotka sisältävät suurempia pitoisuuksia polyheksanidia17,18 . Tämä ei tarkoita, että polyheksanidipohjaisia liuoksia ei voisi käyttää NVP:tä sisältävien linssien kanssa, vaan pikemminkin vuorovaikutus olisi pidettävä mielessä, jos sarveiskalvon värjäytymistä tai epämukavuusoireita ilmenee merkittävästi – nämä voidaan yleensä hoitaa yksinkertaisesti vaihtamalla liuos alhaisempaa polyheksanidipitoisuutta sisältävään liuokseen tai sellaiseen liuokseen, jossa ei ole polyheksanidia.
Metyylimetakrylaatti (MDM, metyylimetakrylaatti) (MMA) on materiaalia, josta alunperin valmistetaan jäykkäkantajaisia piilolinssejä eli PMMA:aa (kuvio 6). Kun MMA ja NVP kopolymerisoidaan, saadaan täysin uusi materiaali, jolla on hyvin erilaiset ominaisuudet kuin HEMA/NVP (tunnetaan myös nimellä HEMA/VP) -kopolymeereillä. MMA/VP-kopolymeereistä valmistetut piilolinssit voivat koostumuksesta riippuen sisältää 60-85 prosenttia vettä. MMA on hyvin hydrofobinen, mutta se on käyttökelpoinen pehmeiden linssien hydrogeeleissä, koska se antaa tuloksena syntyville polymeereille suuremman mekaanisen lujuuden.
Toinen hydrofiilinen monomeeri, jota on käytetty hyvin menestyksekkäästi piilolinssien hydrogeeleissä, on MAA (kuva 6). Kun sitä lisätään pehmeän linssin polymeerivalmisteeseen, tuloksena on pehmeä linssi, jossa on ionisoituneita ryhmiä (negatiivisesti varautuneita) polymeerimatriisissa, jolloin linssi pystyy imemään enemmän vettä. Mitä suurempi MAA:n määrä on, sitä suurempi on tuloksena olevan polymeerin EWC. MAA:n määrät 1,5-2,5 %:n alueella nostavat HEMA-materiaalin vesipitoisuuden 50-60 %:n keskivesipitoisuusalueelle, jolloin hapen läpäisevyys kasvaa merkittävästi.
Kun HEMA/MAA-linssit on valmistettu, ne on ionisoitava (eli karboksyyliryhmän vetyatomi poistetaan). Karboksyyliryhmän (CO2H) muuttaminen hydrofiilisempään ionisoituun muotoon (karboksylaattianioni, CO2-) lisää vesipitoisuutta. Tämä saavutetaan yleensä pesemällä linssit natriumbikarbonaattiliuoksella tai puskuroidulla suolaliuoksella, ja sitä kutsutaan ”matriisin laajentamiseksi”. Valitettavasti MAA:n käytöllä polymeerin vesipitoisuuden lisäämiseksi on myös haittansa. Näitä ovat muun muassa seuraavat:
Linssi, joka on erittäin herkkä tonisiteetin muutoksille.19 Suolaliuoksessa olevat Na+ -ionit ”suojaavat” karboksylaattianionit. Hypotonisissa liuoksissa (esim. puhdas vesi), kun näitä suojaavia ioneja on paljon vähemmän, ketjujen hylkiminen lisääntyy, mikä lisää verkoston turpoamista ja siten materiaalin EWC:tä. Hypertonisissa liuoksissa tilanne on päinvastainen ja materiaaliverkosto kutistuu, jolloin sen EWC pienenee.
PH-herkkä linssi.20 Jos sen liuoksen pH, johon linssi upotetaan, laskee (eli vetyionien konsentraatio nousee), karboksylaattianionit suojautuvat enemmän ja verkosto paisuu vähemmän. Tämä aiheuttaa linssin EWC:n pienenemisen.
Proteiinien kertyminen sekä linssin pinnalle että linssimatriisiin on erittäin merkittävää.21,22 Kuitenkin juuri laskeutuneiden proteiinien, kuten lysotsyymin, biologinen aktiivisuus on se, jonka ajatellaan olevan merkityksellisintä biologiseen yhteensopivuuteen liittyvissä kysymyksissä, kuten piilolinsseihin liittyvässä papillaarisessa sidekalvotulehduksessa ja käyttömukavuuden kannalta; toisin sanoen proteiinien, jotka pysyvät aktiivisina (sen sijaan, että ne muuttuisivat denaturoituneiksi), ajatellaan olevan biologisesti yhteensopivia. HEMA/MAA-linsseihin laskeutuneen proteiinin on todettu denaturoituvan huomattavasti vähemmän verrattuna muihin linssimateriaaleihin.23
Dimensionaalinen epävakaus, kun linssi lämpödesinfioidaan.
Glyseryylimetakrylaatti (GMA) on hydrofiilisempi kuin HEMA, koska monomeerissä on kaksi hydroksyyliryhmää (kuva 6). Tätä monomeeria on käytetty piilolinssien materiaaleissa pääasiassa kahdella tavalla. Ensimmäisessä menetelmässä GMA:ta on käytetty yhdessä MMA:n kanssa sellaisten materiaalien valmistamiseksi, joiden vesipitoisuus on 30-42 prosenttia. Näiden materiaalien uskotaan olevan jäykempiä ja vahvempia kuin pHEMA-hydrogeelit, mutta niiden hapenläpäisevyys ei ole ihanteellinen silmänsisäiseen käyttöön.
Toisessa menetelmässä on käytetty GMA:ta yhdessä HEMA:n kanssa korkean vesipitoisuuden omaavan, ionittoman piilolinssimateriaalin valmistamiseksi (jopa ~70 % on ollut mahdollista). Näiden piilolinssien sanotaan olevan ”biomimeettisiä”, eli niiden väitetään parantavan bioyhteensopivuutta jäljittelemällä mysiinin hydrofiilisiä ominaisuuksia. Valmistajat väittävät myös, että näiden linssien kuivumisnopeus on alhainen ja palautumisnopeus nopea, eli niillä on hyvät ”vesitasapainosuhteet”. Lisäksi materiaalien uskotaan olevan suhteellisen kestäviä laskeumien varalta, ja ne näyttävät olevan suhteellisen epäherkkiä pH:n muutoksille pH:n 6-10 välillä. Esimerkki tällaisesta linssistä on hioxifilcon A -materiaali, jota käytetään Clearlabin valmistamissa Clear 1 Day -linsseissä. Toinen esimerkki niin sanotusta ”biomimeettisestä” linssistä on Proclear-linssi (Coopervision), joka sisältää fosforyylikoliinia (PC) ja HEMA:ta. PC:n sanotaan jäljittelevän solukalvojen luonnollista kemiaa.