Hmisen genomiprojektin valmistumisen jälkeen ihmisen populaatiogenetiikan ja vertailevan genomiikan edistysaskeleet ovat mahdollistaneet sen, että geneettisen monimuotoisuuden luonteesta on saatu yhä enemmän tietoa. Olemme kuitenkin vasta alkaneet ymmärtää, miten sellaiset prosessit kuin sukusolujen satunnaisotanta, rakenteelliset variaatiot (insertiot/deleetiot (indelit), kopiolukuvariaatiot (CNV), retroelementit), yhden nukleotidin polymorfismit (SNP:t) ja luonnonvalinta ovat muokanneet variaation tasoa ja mallia lajien sisällä ja myös lajien välillä.
Ihmisen geneettinen variaatioEdit
Sukusolujen satunnaisotanta sukupuolisen lisääntymisen aikana johtaa geneettiseen ajelehtimiseen – ominaisuuden populaatiotaajuuden satunnaiseen vaihteluun – seuraavissa sukupolvissa ja johtaisi kaiken variaation häviämiseen ilman ulkoista vaikutusta. On oletettu, että geneettisen ajautumisen nopeus on kääntäen verrannollinen populaation kokoon ja että se voi kiihtyä tietyissä tilanteissa, kuten pullonkauloissa, joissa populaation koko pienenee tietyksi ajaksi, ja perustajavaikutuksen (populaatiossa olevat yksilöt juontavat juurensa pieneen määrään perustajayksilöitä) vaikutuksesta.
Anzai ym. osoittivat, että indeleiden osuus kaikista havaituista ihmis- ja simpanssimiesten välillä havaituista tärkeimmän histokompatibiliteettilokuksen (major histocompatibility locus, MHC) sekvenssissä esiintyvistä variaatioista on 90,4 %. Kun moninkertaiset indelit otetaan huomioon, näiden kahden lajin suuri genominen samankaltaisuus (98,6 prosentin nukleotidisekvenssi-identiteetti) laskee vain 86,7 prosenttiin. Esimerkiksi ihmisen MICA- ja MICB-geenien lokusten välissä oleva suuri 95 kilobaasin (kb) deletio johtaa yhteen ainoaan hybridisimpanssin MIC-geeniin, mikä yhdistää tämän alueen useiden retrovirusinfektioiden lajispesifiseen käsittelyyn ja siitä johtuvaan alttiuteen erilaisille autoimmuunisairauksille. Kirjoittajat päättelevät, että hienovaraisempien SNP:iden sijasta indelit olivat kädellisten lajinmuodostusta ohjaava mekanismi.
Mutaatioiden lisäksi SNP:t ja muut rakenteelliset variantit, kuten kopiointilukuvariantit (copy-number variants, CNV), vaikuttavat osaltaan ihmispopulaatioiden geneettiseen monimuotoisuuteen. HapMap-näytekokoelmasta on tunnistettu mikrosirujen avulla lähes 1 500 kopionumeromuuttuja-aluetta, jotka kattavat noin 12 prosenttia genomista ja sisältävät satoja geenejä, tautilokuksia, toiminnallisia elementtejä ja segmentaalisia duplikaatioita. Vaikka CNV:iden erityinen tehtävä on edelleen hämärän peitossa, se, että CNV:t kattavat enemmän nukleotidisisältöä per genomi kuin SNP:t, korostaa CNV:iden merkitystä geneettisessä monimuotoisuudessa ja evoluutiossa.
Ihmisten genomivariaatioiden tutkiminen tarjoaa suuren potentiaalin sellaisten geenien tunnistamiseksi, jotka saattavat olla taudinkestävyyden (esim. MHC-alue) tai lääkeaineenvaihdunnan erojen taustalla.
Luonnollinen valintaEdit
Luonnollinen valinta ominaisuuden evoluutiossa voidaan jakaa kolmeen luokkaan. Suuntautuneella tai positiivisella valinnalla tarkoitetaan tilannetta, jossa tietyllä alleelilla on muita alleeleja parempi kunto, jolloin sen populaatiotaajuus kasvaa (esim. bakteerien antibioottiresistenssi). Sitä vastoin stabiloiva tai negatiivinen valinta (tunnetaan myös nimellä puhdistava valinta) alentaa frekvenssiä tai jopa poistaa alleeleita populaatiosta, koska siihen liittyy haittoja muihin alleeleihin nähden. Nämä lisäävät geneettistä vaihtelua lajin sisällä olemalla ylidominoivia (heterotsygoottiset yksilöt ovat parempia kuin homotsygoottiset yksilöt, esim. G6PD-geeni, joka on mukana sekä hemolyyttisen anemian että malarian vastustuskyvyssä), tai ne voivat vaihdella spatiaalisesti lajin sisällä, kun laji asuu erilaisissa kapeikoissa, ja siten suosia erilaisia alleeleja. Jotkin genomierot eivät välttämättä vaikuta kuntoon. Luonnonvalinta ei vaikuta neutraaliin variaatioon, jota on aiemmin pidetty ”roska-DNA:na”, mikä johtaa suurempaan geneettiseen variaatioon tällaisissa paikoissa verrattuna paikkoihin, joissa variaatio vaikuttaa kuntoon.
Ei ole täysin selvää, miten luonnonvalinta on muokannut populaatioiden välisiä eroja; viime aikoina on kuitenkin tunnistettu geneettisiä ehdokasalueita, jotka ovat valinnan kohteena. DNA-polymorfismien kuvioita voidaan käyttää luotettavasti havaitsemaan valinnan merkkejä, ja ne voivat auttaa tunnistamaan geenejä, jotka saattavat olla taudinkestävyyden tai lääkeaineenvaihdunnan vaihtelun taustalla. Barreiro et al. löysivät todisteita siitä, että negatiivinen valinta on vähentänyt populaatioiden erilaistumista aminohappomuutostasolla (erityisesti sairauksiin liittyvissä geeneissä), kun taas positiivinen valinta on varmistanut ihmispopulaatioiden alueellisen sopeutumisen lisäämällä populaatioiden erilaistumista geenialueilla (pääasiassa nonsynonyymiset ja 5′-untransloidun alueen variantit).
On ajateltu, että useimmat monimutkaiset ja mendelistiset sairaudet (lukuun ottamatta myöhään puhkeavia sairauksia, kun oletetaan, että iäkkäät yksilöt eivät enää edistä jälkeläistensä kuntoa) vaikuttavat eloonjäämiseen ja/tai lisääntymiseen, joten näiden sairauksien taustalla olevien geneettisten tekijöiden pitäisi olla luonnonvalinnan vaikutuksen alaisia. Tosin nykyään myöhään puhkeavat sairaudet ovat voineet aiemmin olla lapsuusiän sairauksia, koska taudin etenemistä hidastavat geenit ovat voineet joutua valinnan kohteeksi. Gaucherin tauti (GBA-geenin mutaatiot), Crohnin tauti (NOD2:n mutaatio) ja familiaalinen hypertrofinen kardiomyopatia (MYH7:n, TNNT2:n, TPM1:n ja MYBPC3:n mutaatiot) ovat kaikki esimerkkejä negatiivisesta valinnasta. Nämä tautimutaatiot ovat ensisijaisesti resessiivisiä ja erilaistuvat odotetusti pienellä frekvenssillä, mikä tukee oletettua negatiivista valintaa. On näyttöä siitä, että tyypin 1 diabeteksen geneettinen perusta on saattanut olla positiivisen valinnan kohteena. On raportoitu muutamia tapauksia, joissa tautia aiheuttavia mutaatioita esiintyy korkeilla frekvensseillä, joita tasapainoinen valinta tukee. Merkittävin esimerkki on G6PD-paikan mutaatiot, jotka homotsygoottisena aiheuttavat G6PD-entsyymin puutoksen ja sen seurauksena hemolyyttisen anemian, mutta heterotsygoottisena suojaavat osittain malarialta. Muita mahdollisia selityksiä sairausalleelien segregaatiolle kohtalaisilla tai korkeilla frekvensseillä ovat geneettinen ajelehtiminen ja viimeaikaiset muutokset kohti positiivista valikoitumista, jotka johtuvat ympäristömuutoksista, kuten ruokavaliosta tai geneettisestä liftaamisesta.
Genomin laajuiset vertailevat analyysit eri ihmispopulaatioiden välillä sekä lajien välillä (esim. ihminen vs. simpanssi) auttavat ymmärtämään tautien ja valikoitumisen välistä suhdetta, ja ne antavat näyttöä siitä, että rajoitettujen geenien mutaatiot ovat suhteettomasti sidoksissa periytyviin sairausfenotyyppeihin. Monimutkaisiin häiriöihin osallistuvilla geeneillä on taipumus olla vähemmän negatiivisen valinnan kohteena kuin Mendelin tautigeeneillä tai muilla kuin tautigeeneillä.