Euglykæmisk diabetisk ketoacidose på intensivafdelingen: 3 case reports and Review of Literature

Abstract

Diabetisk ketoacidose (DKA) er en akut komplikation af diabetes mellitus, både type I og type II, samt andre typer med diabetes, såsom gestacional diabetes mellitus. Den er karakteriseret ved et blodglukoseindhold på over 250 mg/dL og metabolisk acidose (pH < 7,3 og serumbicarbonat < 15 mEq/dL) med øget aniongab og tilstedeværelse af ketonstoffer i blodet eller urinen. Inden for denne patologi er der en undergruppe af patologier, der er karakteriseret ved at være til stede uden tegn på hyperglykæmi, hvilket udgør en diagnostisk udfordring på grund af fraværet af patologiens vigtigste tegn og mangfoldigheden af deres patofysiologi. I denne artikel vil vi præsentere 3 kliniske tilfælde med 3 forskellige former for klinisk præsentation: et tilfælde af DKA under graviditet, et tilfælde af DKA i forbindelse med brug af natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT-2)-hæmmere og et tredje tilfælde i forbindelse med sepsis, sammen med en narrativ gennemgang af litteraturen om emnet.

1. Indledning

Diabetisk ketoacidose er en akut komplikation ved diabetes. Den diagnosticeres ved laboratorieresultater, der viser metabolisk acidose med et øget gap og tegn på ketonstoffer i blodet eller urinen. Den er oftest til stede sammen med hyperglykæmi. Den kliniske præsentation af denne patologi er forskelligartet og går fra abdominalsmerter til sensorisk forringelse og koma .

Patofysiologien bag hyperglykæmi i diabetisk ketoacidose har 3 hjørnesten: en stigning i glukoneogenese, en stigning i glykogenolyse og et fald i perifer glukoseoptagelse på grund af et fald i insulinvirkningen i receptorerne eller et fald i insulinniveauet . Dette forhindrer glukose i at blive transporteret ind i cellerne og anvendt som metabolisk brændstof. På den anden side sker der en stigning i lipolysen, og fedtsyrer begynder at blive brugt i leveren, hvor de omdannes til ketonstoffer, som kan optages af de fleste celler .

Diabetisk ketoacidose er defineret ved tilstedeværelsen af blodglukoseværdier på over 250 mg/dL, idet dette er det vigtigste fund, forbundet med metabolisk acidose (pH < 7,3 og serumbicarbonat < 15 mEq/dL) med et øget aniongab og tilstedeværelsen af ketonlegemer i blodet og/eller urinen . Der findes forskellige former for præsentation, som adskiller sig fra den sædvanlige præsentation, der er beskrevet i litteraturen, som f.eks. tilfælde af normoglykæmisk diabetisk ketoacidose. Denne patologi blev første gang beskrevet af Munro i 1973, men i sit arbejde undersøgte han patienter med et blodglukoseindhold på under 300 mg/dL. I øjeblikket er definitionen i overensstemmelse med blodglukoseniveauer under 250 mg/dL . 6 % af patienterne har et blodglukoseindhold på under 300 mg/dL, og ca. 1 % af patienterne har et blodglukoseindhold på under 180 mg/dL. De mest almindelige årsager er insulinadministration på vej til hospitalet og faste . Diagnosen og behandlingen af denne patologi kræver en dyb patofysiologisk viden, da den kan udløses af forskellige ætiologier. I denne gennemgang vil vi præsentere 3 helt forskellige tilfælde af normoglykæmisk diabetisk ketoacidose.

2. Klinisk tilfælde 1

En 22-årig kvinde med en historie af diabetes mellitus (diagnosticeret som 7-årig) er behandlet med insulin glargin og med god adhærens til behandlingen, med hypothyreose og 2 tidligere indlæggelser på intensivafdelingen på grund af diabetisk ketoacidose, hvor blodglukoseniveauet var større end 300 mg/dL.

Patienten søgte konsultation på grund af opkast og mavesmerter 12 timer efter debut. Ved fysisk undersøgelse var abdomen udspilet med diffuse smerter og ingen tegn på peritoneal irritation. Laboratorieresultaterne viste følgende værdier: pH: 7,25; bikarbonat: 10 mEq/dL; BE: -14,9; blodglukose: 153 mg/dL og positiv ketonæmi. Laboratorieværdierne ved indlæggelsen er vist i tabel 1. Ved diagnosen normoglykæmisk diabetisk ketoacidose blev der i forbindelse med ændringer i menstruationscyklus og med henblik på at undersøge den udløsende faktor anmodet om beta-subunit af humant choriongonadotropin-niveauet: 98,928 IU/L. Der blev foretaget en transvaginal ultralydsundersøgelse, som viste en gestationssæk med et embryon indeni. Reanimationen blev påbegyndt med parenterale krystalloider, der blev administreret med 250 mL/h i 24 timer. Der blev blandet isotoniske saltvandsopløsninger og polyelektrolytopløsninger. Den samlede indtægt er 7000 ml / 24 hs. Urinvolumen er 2750 ml / 24 hs. Positiv balance er 4250 ml/24 hs. Kontinuerlig insulininfusion blev startet, som beskrevet i litteraturen (modtagelse af i alt 100 IE i 48 timer). Der blev vist fremskridt med forbedring af den kliniske tilstand og laboratorieovervågning hver 8. time: pH 7,47; bicarbonat på 22 mEq/dL med blodglukoseværdier i normalområdet (< 200 mg/dl). Den sædvanlige insulin glargindosis blev genoprettet, og patienten blev udskrevet.

3. Klinisk tilfælde 2

En 50-årig kvinde, tidligere ryger, med en historie med arteriel hypertension, dyslipidæmi, brystkræft i venstre side, som krævede kemoterapi, strålebehandling og operation, hypothyreose og diabetes mellitus type II, behandles med 10 mg/døgn af dapagliflozin, 1000 mg metformin hver 12. time og NPH-insulin på 40 og 60 IE. Patienten søgte konsultation på grund af abdominale smerter, diarré og feber. Ved indlæggelsen var patienten vågen, tachypneisk og var med diffuse abdominalsmerter uden tegn på peritoneal irritation. Der blev anmodet om en abdominal ultralydsundersøgelse, som viste galdeblæren med flere galdesten. De komplette laboratorieresultater er vist i tabel 1. I forbindelse med leukocytose, akut nyresvigt og alvorlig metabolisk acidose blev patienten indlagt på intensivafdelingen med diagnosen sepsis. På grund af tilstedeværelsen af metabolisk acidose med et gap på 32 blev der anmodet om en ketonæmi-test. Resultatet var positivt, og patienten blev diagnosticeret med euglykæmisk diabetisk ketoacidose.

Efter påbegyndt behandling med en kontinuerlig insulininfusionspumpe og indgivelse af vand blev patienten udskrevet fra hospitalet efter 5 dage.

4. Klinisk tilfælde 3

En 74-årig mandlig patient med en historie med arteriel hypertension, ikke-insulinafhængig diabetes mellitus medicineret med orale hypoglykæmiske midler, iskæmisk kardiopatologi med stentplacering, nonoligurisk kronisk nyresvigt og kryptogen levercirrhose krævede en levertransplantation og fik efterfølgende portalvenetrombose, der krævede antikoagulation. Patienten søgte konsultation efter 3 dage med flydende afføring sammen med emesis. Han benægtede at have haft feber og henvendte sig den dag til denne institutions akutmodtagelse, hvor han blev indlagt i vågen tilstand med AT: 130/64, hjertefrekvens: 108 slag pr. minut, og SO2: 97 % ved stueluft. Ved fysisk undersøgelse var patienten vågen, tachypneisk og med tørre slimhinder. Laboratorieresultater ved indlæggelsen er vist i tabel 1. Der blev anmodet om en ketonæmi-test, og resultatet var positivt. Den kliniske præsentation blev fortolket som dehydrering som følge af gastrointestinale tab og euglykæmisk diabetisk ketoacidose. Reanimationen blev påbegyndt med krystalloider, en kontinuerlig insulininfusionspumpe og indgivelse af intravenøs bikarbonat. Efter 48 timer præsenterede patienten DKA-opløsningskriterier.

5. Diskussion

Euglykæmisk diabetisk ketoacidose er en diagnostisk udfordring for behandlende læger, da der ikke er nogen hyperglykæmi. På den anden side er der mange årsager til metabolisk acidose hos patienter på intensivafdelingen, selv om, når man analyserer hullet, er metabolisk acidose med højt gap mindre hyppig end hyperchloremisk acidose . Derfor er det vigtigt at kende denne patologi, når man behandler patienter med diabetes. Desuden er de udløsende faktorer varierende, og i denne undersøgelse præsenterede vi 3 tilfælde med to forskellige patofysiologiske årsager.

Denne patologi udløses af flere årsager (tabel 2). Følgende patofysiologiske mekanismer er fælles for alle årsagerne: et fald i insulinets virkning eller sekretion med et fald i den samlede glukoseoptagelse på celleniveau, en stigning i produktionen af modregulerende hormoner og et fald i leverens glukoseproduktion eller en stigning i udskillelsen af glukose i urinen .

Det første tilfælde omhandler en diabetisk patient, som er gravid. Årsagen til, at normal graviditet øger blodglukoseniveauet, er baseret på den progressive insulinresistens, som normalt opstår. Denne resistens forklarer også forværringen af prægestationel diabetes under graviditeten. Den eksogene insulin mister sin virkning, efterhånden som graviditeten skrider frem. Disse virkninger kan tilskrives nyrernes destruktion af insulin og virkningen af placentainsulinaser.

I begyndelsen af graviditeten opretholder insulinet sin aktivitet, og koncentrationen stiger på grund af hyperplasi af betacellerne i pancreasets små øer, som induceres af de høje koncentrationer af placenta steroider. Som følge af disse ændringer falder fasteglykæmien. Insulins vigtigste virkning i kroppen er at gøre det muligt at lagre næringsrige substrater for at opfylde energibehovet. Tilførslen af føde er intermitterende, mens forbruget af energi er konstant, hvorfra behovet for lagring opstår. Den moderlige organisme lagrer energier i form af glukose og fedtstoffer. Desuden forårsager humant choriongonadotropin opkastning, hvilket medfører faste, dehydrering og metabolisk acidose .

I takt med at graviditeten skrider frem, nedsætter aktiviteten af de sædvanlige modregulerende hormoner, såsom humant placenta lactogen, som syntetiseres af trophoblasten og frigives i cirkulationen, moderens følsomhed over for insulin, hvilket øger det postprandiale blodglukoseindhold . Progesteron reducerer gastrointestinal motilitet, hvilket øger glukoseoptagelsen . Desuden er der et fald i insulinfølsomheden, især i tredje trimester, forårsaget af hormonelle ændringer, der opstår under graviditeten som en stigning i østrogen, progestogener, humant placental lactogen og sekretion af TNF-α . Alle disse mekanismer fremkalder hyperglykæmi under graviditet. På den anden side absorberer placenta og fosteret store mængder glukose, hvilket sænker blodniveauet ved faste. Dette fører til en stigning i sekretionen af maternelle fedtsyrer og deres efterfølgende metabolisering i ketonlegemer .

I slutningen af graviditeten øger fosteret dramatisk sin glukosebaserede metabolisme og accentuerer sin anabole proces ved vækst. På den anden side går det maternelle stofskifte ind i en katabolisk proces for at sende al glukose til fosteret gennem placenta, idet der anvendes fedt som det primære brændstof. Hos diabetespatienten påvirker faldet i insulinindtaget dybt det generelle stofskifte, især på lever-, muskel- og fedtvævsniveau, som er insulinets vigtigste indsatsområder. Fraværet af dette hormon forårsager en forstyrrelse af homøostasen. Plasmaværdierne af glukose, frie fedtsyrer og ketoner stiger til ekstreme tal, plasma-pH-værdien og bikarbonatniveauet falder faretruende, og der sker et markant tab af fedtvæv og kropsmasse. Hvis insulinniveauet ikke genoprettes, kan dette tilfælde føre til døden.

Endeligt øger den respiratoriske alkalose, der opstår under graviditeten, urinudskillelsen af bikarbonat, hvilket reducerer evnen til at puste pH-ændringer forårsaget af den øgede produktion af ketonstoffer i kroppen . Dette fører til euglykæmisk diabetisk ketoacidose under graviditet.

Incidensen af diabetisk ketoacidose hos alle gravide kvinder med diabetes varierer mellem 0,5 og 3 %, idet den er mere almindelig hos patienter med type I-diabetes. Der er dog flere og flere tilfælde af patienter med type II og gestationel diabetes . I en unicentrisk undersøgelse, hvor 223 000 fødsler blev analyseret, blev 14 532 (6,5 %) kompliceret på grund af diabetes, kun 33 patienter præsenterede 40 diabetiske ketoacidoseepisoder med gennemsnitlige blodglukoseværdier på 380 mg/dL ved indlæggelsen, mens kun 3 tilfælde præsenterede euglykæmisk diabetisk ketoacidose . De forskellige tilfælde af euglykæmisk diabetisk ketoacidose under graviditet, deres indledende diagnose og kliniske præsentationer er analyseret i tabel 3. I modsætning til de fleste af de tilfælde, der er beskrevet i litteraturen, præsenterede vores patient sig med DKA i løbet af første trimester.

De skadelige virkninger af ketoacidose på fosteret skyldes, at ketonlegemer og glukose passerer placentabarrieren, dehydrering, som fører til nedsat placentaperfusion og ubalance i elektrolytterne . Fosteracidose er forårsaget af hyperglykæmi, hvilket fører til osmotisk diurese og føtal intravaskulær volumenudtømning. Fetal hyperinsulinæmi øger iltoptagelsen. Et fald i 2,3-DPG øger iltaffiniteten for hæmoglobin, hvilket reducerer den mængde ilt, der er tilgængelig for fosteret, og skaber hypoxi . Elektrolytforstyrrelser kan ikke kun give anledning til arytmier hos moderen med efterfølgende fald i placentaperfusionen, men også til arytmier hos fosteret og risiko for kardiorespiratorisk stop . Selv om der ikke foreligger nogen undersøgelser, der viser de langsigtede konsekvenser for de fostre, der fødes levende, er der observeret ændringer i den neurologiske udvikling. I modsætning til andre graviditetskomplikationer vil en forhastet fødsel med DKA være skadelig for fosteret. Derfor anbefales det at stabilisere moderen først . Nogle undersøgelser viser, at den føtale dødelighed hos patienter med DKA kan nå op på 9 %, og at den perinatale dødelighed er mellem 9 og 35 % . Der er dog også forfattere, der hævder, at ketoacidose ikke er forbundet med en højere dødelighed i første trimester og heller ikke med en højere forekomst af misdannelser .

Den vigtigste behandling adskiller sig ikke fra behandlingen af hyperglykæmisk ketoacidose, dvs. hydrering og insulin . Forskellen er, at for at opretholde blodglukoseniveauet skal den administrerede mængde glukose være større, og for gravide patienter skal man være opmærksom på at opretholde et blodglukoseniveau, der er egnet til fostrets velfærd. Der er dokumentation i litteraturen, der viser, at en værdi på 250 mg/dL (Baha M. 2014) eller værdier mellem 100 og 150 mg/dL ville opnå dette .

Det andet tilfælde er forbundet med brugen af natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT-2)-hæmmere. Incidensraten for diabetisk ketoacidose hos patienter, der behandles med SGLT-2-hæmmere, varierer mellem 0,16 og 0,76 tilfælde pr. 1000 patienter pr. år . I en gennemgang af litteraturen blev der fundet 46 tilfælde af diabetisk ketoacidose i forbindelse med brugen af SGLT-2, og i 70 % af tilfældene var ketoacidosen euglykæmisk . Den vigtigste virkningsmekanisme er hæmning af glukoseoptagelsen i de proximale tubuli, hvilket øger glykosurien . Desuden øger SGLT-2-hæmmere signifikant plasmaglukagonniveauerne gennem et fald i den parakrine hæmning af insulin og muligvis på grund af hæmning af glukosetransport til pancreatiske α-celler af SGLT-2 . Samtidig nedsætter de 3-hydroxybutyrat- og acetoacetatudskillelsen på nyreniveau . Når blodglukoseniveauet falder, nedsætter patienter, der behandles med insulin, desuden indgiften af insulin. Derfor dominerer de modregulerende hormonvirkninger, hvilket resulterer i en lavere hæmning af lipolyse og lipogenese og dermed udløser euglykæmisk ketoacidose . Case reports omfatter de 3 lægemidler i gliflozin-klassen: Dapagliflozin , Canagliflozin , og Empagliflozin .

Den sidste case omhandler en patient med diabetisk ketoacidose i forbindelse med dehydrering. Under faste, når hepatisk glykogen er forbrugt, er der ingen kilde til glukosefrigivelse i blodbanen; derimod øges lipolyse og dannelsen af ketonstoffer . Dehydrering er også en faktor, der bidrager til udviklingen af euglykæmi .

Luethi et al. analyserede blodglukoseniveauer, arterielle blodgasser samt ketonæmi og ketonuri hos 60 kritisk syge patienter. 63 % af patienterne udviklede en vis grad af ketose (β-hydroxibuttersyre-niveauer større end 0,6 mmol/L). Hos 12 % af patienterne var den alvorlig (større end 3 mmol/L), og 33 % udviklede ketonuri (som kun var alvorlig hos 2 % af patienterne). Prævalensen af ketose var den samme hos dem, der præsenterede glukosetoppe større end 180 mg/dL, og dem, der ikke gjorde det . Det er interessant at bemærke, at i denne undersøgelse , kun 2 patienter ud af de 60 udviklede ketoacidose baseret på de kriterier, der er opstillet af Joint British Diabetes Society , og ingen af dem gjorde det, baseret på ADA’s kriterier .

Endeligt er en anden mulig årsag til euglykæmisk ketoacidose administration af insulin før indlæggelse på hospitalet . Andre årsager er pancreaslæsioner udviklet under pancreatitis på grund af alkoholforbrug, der er forbundet med den faste, der kræves ved denne tilstand, hvilket ville forklare udviklingen af euglykæmisk ketoacidose . Desuden forårsager kokainmisbrug en stigning i binyrernes sekretion af kortisol og noradrenalin, ud over de anorexigene virkninger af dette stof, som fører til faste.

6. Konklusion

Euglykæmisk diabetisk ketoacidose er en diagnostisk udfordring, ikke kun på grund af fraværet af dens vigtigste tegn, som er hyperglykæmi, men også på grund af dens varierede udløsende faktorer. Hvis vi kender de forskellige sammenhænge, hvor den kan opstå, kan vi få mistanke om euglykæmisk diabetisk ketoacidose og påbegynde en hurtig og passende behandling af den udløsende årsag samt aggressiv hydrering, glukosehomøostase gennem insulinadministration og justering af elektrolytforstyrrelser. En forsinkelse resulterer i alvorlige komplikationer både hos fosteret (i tilfælde af gestationel diabetes) og hos patienten, hvilket øger morbiditeten og mortaliteten på hospitalet.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.