por el Dr. C.D. Buckner actualizado el 11/2019
La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer curable y los resultados del tratamiento han mejorado notablemente. Para tener la mejor oportunidad de curarse, es importante entender los tratamientos disponibles y lo que es necesario para lograr los mejores resultados. Los investigadores han aprendido que la mejor manera de curar a los pacientes con LMA es administrar grandes dosis de fármacos quimioterapéuticos en un corto período de tiempo. El concepto es eliminar rápidamente las células leucémicas antes de que puedan desarrollar resistencia a los fármacos.
El trasplante alogénico de células madre (alloSCT) es una forma de administrar dosis muy altas de radiación y/o fármacos quimioterapéuticos en un período corto de tiempo y el procedimiento es de naturaleza evolutiva y técnica. Los pacientes que consideren un alloSCT para la LMA deben ser tratados en un programa de SCT importante para obtener los mejores resultados. Para una visión general del proceso de trasplante de células madre alogénico, seleccione trasplante de células madre alogénico.
El tratamiento de la LMA se divide en dos fases: inducción de la remisión y consolidación/mantenimiento. La quimioterapia de inducción de la remisión se administra para producir una remisión completa en la médula ósea. Si se consigue una remisión completa y no se administra ningún otro tratamiento, más del 90% de los pacientes tendrán una recidiva de la enfermedad en semanas o meses. Para prevenir la recidiva de la leucemia, se administra una terapia intensiva, llamada de consolidación, lo más inmediatamente posible después de la recuperación de la terapia de inducción.
La terapia de consolidación puede llevarse a cabo con múltiples cursos intensivos de quimioterapia administrados muy cerca entre sí o con un único curso de quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre autólogo o alogénico.
El trasplante de células madre autólogo o alogénico debe considerarse como un componente integral del plan de tratamiento para todos los pacientes menores de 65 años. Esto sólo puede hacerse si se realizan pruebas de HLA en el momento del diagnóstico para determinar la disponibilidad de un donante de células madre.
Trasplante de células madre alogénicas como consolidación inicial:
A los pacientes con LMA recién diagnosticada que logran una remisión completa tras la terapia de inducción se les ha aconsejado históricamente que reciban un tratamiento con quimioterapia de dosis alta apoyada por un trasplante de células madre alogénico de hermanos con compatibilidad HLA, quimioterapia de dosis alta y trasplante autólogo de células madre (ASCT) o múltiples ciclos de quimioterapia de dosis convencional administrados sin apoyo de células madre. En la actualidad, los pacientes reciben una de estas estrategias de tratamiento de consolidación en función de su percepción de los resultados asociados a cada tratamiento, la disponibilidad de un donante de células madre hermano compatible con el HLA, la predisposición de su médico respecto a la idoneidad de cada opción de tratamiento y la disponibilidad geográfica de cada tratamiento.
El AloSCT para el tratamiento de consolidación ha sido el método más eficaz para prevenir las recaídas en los pacientes más jóvenes con LMA que han alcanzado una remisión completa. El alloSCT se realiza inmediatamente después de la recuperación de la terapia de inducción inicial y es un sustituto eficaz de los múltiples ciclos de quimioterapia intensiva de consolidación. En general, los alloSCT se asocian a menores tasas de recaída, a una mayor tasa de muerte por el tratamiento y a una mayor probabilidad de curación en comparación con el ASCT o la quimioterapia convencional. (2)
En 1995, un consorcio de centros de investigación publicó los resultados de un gran ensayo clínico que comparaba estas tres opciones de tratamiento para determinar si una era superior e identificar los riesgos asociados a cada estrategia de tratamiento. En este ensayo clínico, publicado en el New England Journal of Medicine, los pacientes con LMA menores de 40 años y con un donante hermano compatible con el HLA fueron tratados con alloSCT. Los pacientes menores de 60 años sin un donante alogénico fueron tratados con ASCT o con consolidación de quimioterapia intensiva con células no madre. Los pacientes tratados con alloSCT o ASCT tenían más probabilidades de curarse de su enfermedad que los pacientes que recibieron quimioterapia de consolidación con dosis convencionales. La evaluación a los 4 años del tratamiento inicial reveló que los pacientes tratados con trasplante de médula alogénico tenían un 55% de probabilidades de estar vivos sin evidencia de recurrencia de la enfermedad y los pacientes tratados con trasplante de médula autólogo tenían un 48% de probabilidades de estar vivos sin evidencia de recurrencia de la enfermedad, en comparación con el 30% de los pacientes tratados con consolidación de dosis convencional.
Los efectos secundarios de las tres estrategias de tratamiento fueron significativos. Los pacientes tratados con alloSCT tenían más probabilidades de morir como complicación del tratamiento que los pacientes tratados con ASDT o quimioterapia de consolidación a dosis convencionales. La mortalidad relacionada con el tratamiento del alloSCT fue mayor que la notificada para el ASCT y la quimioterapia de dosis convencional.
Este ensayo clínico demostró que el tratamiento de consolidación de la LMA con alloSCT y ASCT son terapias estándar para pacientes con LMA recién diagnosticada en remisión completa porque producen tasas de curación superiores en comparación con la quimioterapia de consolidación convencional. Desde la publicación de este ensayo, los tres enfoques de tratamiento se han vuelto más seguros.
Un estudio similar en niños con LMA demostró un resultado superior para los niños que reciben trasplantes alogénicos de un donante familiar compatible con el HLA, con aproximadamente un 70% de curación. En contraste con los resultados en adultos, los niños que reciben quimioterapia intensiva tienen resultados ligeramente mejores que los que reciben un TCA.
Las características genómicas de la LMA pueden predecir el éxito del trasplante de células madre.
Los perfiles genómicos pueden utilizarse para clasificar a los pacientes según el riesgo de recaída después del trasplante y los pacientes deben discutir el papel del perfil genómico con sus médicos para comprender mejor el papel del trasplante en el tratamiento de su LMA. (3,4)
Investigadores franceses han informado de que los trasplantes alogénicos de células madre en primera remisión completa benefician a los pacientes con leucemia mieloide aguda de riesgo intermedio, pero no a los de riesgo bueno o pobre. (3) En el caso de los pacientes de edad avanzada con LMA, las perspectivas de éxito de un trasplante de células madre pueden predecirse en función del conjunto particular de mutaciones genéticas dentro de las células de la leucemia.
Médicos del Instituto Oncológico Dana-Farber y de otros centros oncológicos destacados analizaron muestras de LMA de 300 pacientes de 60 años o más que habían sido tratados con un trasplante alogénico de células madre durante la primera remisión, con el fin de determinar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con un trasplante de células madre, así como los que podrían beneficiarse de estrategias de trasplante alternativas.
Los resultados permitieron a los investigadores establecer criterios para grupos de pacientes de riesgo bajo, alto e intermedio por la presencia o ausencia de ciertas mutaciones en sus células leucémicas. Descubrieron que se podía clasificar a los pacientes cuando sólo el 5% de los pacientes del grupo de mayor riesgo sobrevivían libres de leucemia después de 3 años, en comparación con el 70% de los del grupo de menor riesgo. Específicamente
- TP53 o JAK2, o FLT3-ITD tenían el mayor riesgo de muerte o recaída.
- Los pacientes sin mutaciones en estos genes pero con mutaciones en DNMT3A o DDX41, o NPM1 (sin un FLT3-ITD acompañante tenían un bajo riesgo de recaída.
- Los pacientes sin mutaciones de alto o bajo riesgo se clasificaron como de riesgo intermedio.
Estos hallazgos serán útiles para tomar a los pacientes que están en remisión y ofrecerles el mejor camino hacia la cura. (4)
Trasplante de células madre alogénicas para pacientes que fracasan en la inducción:
El trasplante de células madre alogénicas es el único tratamiento que puede curar a los pacientes con LMA que nunca logran una remisión con la terapia de inducción. Si se puede identificar rápidamente un donante y realizar el trasplante alogénico al primer signo de fracaso de la inducción, el 20-30% de los pacientes pueden curarse de su enfermedad. Dado que el 20-30% de los pacientes no logran una remisión inicial y la mayoría de los pacientes tratados con la terapia de consolidación convencional recaen, probablemente sea prudente que se realice la tipificación del HLA en todos los pacientes, niños y adultos, con LMA y sus familiares en el momento del diagnóstico.
Los regímenes de acondicionamiento combinados que comprenden fludarabina-treosulfán (FT), tiotepa-busulfán-fludarabina (TBF) y fludarabina secuencial, dosis intermedia de Ara-C, amsacrina, irradiación corporal total/busulfán y ciclofosfamida (FLASMA) demostraron una eficacia, toxicidad y supervivencia similares en ciertos pacientes sometidos a trasplantes por leucemia.
Los resultados recientes utilizando células madre recogidas de fuentes alternativas, como donantes no emparentados y el cordón umbilical, sugieren que los pacientes con LMA que han fracasado en la quimioterapia de inducción pueden curarse con un trasplante alogénico mediante este enfoque. Todo paciente que fracase en la inducción de la remisión y no disponga de un donante de células madre familiar adecuado debe someterse a la búsqueda de un donante no emparentado. Esta búsqueda debe realizarse en el momento del diagnóstico en los pacientes con alto riesgo de fracaso del tratamiento que no tienen donantes familiares adecuados. Para saber más, vaya a donantes de células madre.
Trasplante de células madre para la recaída tras una remisión completa:
Los pacientes con LMA que recaen tras una remisión completa inicial pueden curarse con un trasplante de células madre alogénico. Si se realiza un trasplante de células madre alogénico al primer signo de recaída o en la segunda remisión completa, aproximadamente el 20-40% de estos pacientes pueden curarse, dependiendo de su edad y de la fuente de células madre del donante.
En 2019 se publicó un informe que comparaba los resultados de los regímenes de acondicionamiento del alloSCT en pacientes con LMA en recaída o refractaria. Se incluyeron en el análisis 856 pacientes de edad ≥18 años con LMA primaria refractaria en primera o segunda recaída que recibieron FT (n = 113), TBF (n = 112) o FLASMA (n = 631) como régimen de acondicionamiento para el trasplante.
Las tasas de remisión completa en el día 100 fueron del 92% entre los pacientes que recibieron FT, del 80% entre los pacientes que recibieron TBF y del 88% entre los pacientes que recibieron FLASMA. La mortalidad sin recaída, la incidencia de recaídas y las tasas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda y crónica no difirieron entre los 3 grupos de tratamiento.
Las tasas de supervivencia global a los 2 años fueron del 37% para FT, del 24% para TBF y del 34% para FLAMSA.
Transplantes de intensidad reducida (RIT) o «minialoinjertos»:
Los regímenes de radiación y quimioterapia utilizados en el aloSCT son muy tóxicos e implican la destrucción completa de la médula ósea. Varios centros de trasplante han evaluado regímenes menos tóxicos para la preparación de los pacientes antes de un alloSCT. El concepto es producir una inmunosupresión suficiente para que el sistema inmunitario del paciente no ataque a las células cancerosas y luego inducir al injerto a luchar contra la leucemia mediante la infusión de linfocitos del donante. El cáncer es atacado tanto inmunológicamente como por los fármacos quimioterapéuticos.
Los ensayos clínicos han demostrado que se puede lograr la erradicación exitosa de las células de leucemia con la RIT. Esto representa un nuevo enfoque potencial para el tratamiento más seguro de una gran variedad de cánceres que actualmente se tratan con trasplante alogénico de células madre, incluida la LMA. La técnica se ha ampliado para incluir el uso de donantes no emparentados con HLA y tiene el potencial de hacer que esta terapia sea más ampliamente aplicable. (5,6)
Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson y de varios centros de trasplante de Estados Unidos y Europa realizaron un ensayo clínico para evaluar los trasplantes alogénicos de células madre de intensidad reducida en el tratamiento de pacientes ancianos con LMA. En el ensayo participaron 122 pacientes con una edad media de 58 años; el paciente de mayor edad tenía 74 años. Debido a la edad o a otras condiciones médicas significativas, los pacientes fueron tratados con un trasplante alogénico de intensidad reducida. Los resultados se registraron en una mediana de seguimiento de 44 meses:
- La supervivencia sin cáncer fue del 44% a los 2 años.
- La supervivencia global fue del 48% a los 2 años.
- No hubo diferencias en los resultados entre los pacientes menores o mayores de 60 años.
- Los pacientes en primera remisión (primera vez con cáncer indetectable sin recidivas previas) tuvieron una supervivencia global del 48% si las células madre eran de un donante emparentado y del 63% si las células madre eran de un donante no emparentado.
- La mortalidad no debida a la leucemia en los primeros 100 días fue sólo del 3%.
Los investigadores concluyeron que un trasplante de células madre alogénico de intensidad reducida, procedente de un donante de células madre emparentado o no emparentado, proporciona una opción de tratamiento eficaz para los pacientes ancianos con LMA. Este enfoque dio lugar a una baja mortalidad relacionada con las complicaciones del tratamiento. Los pacientes que no son elegibles para la terapia de dosis alta y el trasplante de células madre pueden desear hablar con su médico sobre sus riesgos y beneficios individuales del tratamiento consistente en un trasplante de intensidad reducida. (5)
- Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission. Revista de la Asociación Médica Americana. 2009; 301: 2349-2361.
- Jourdan E, Boidron JM, Dastugue N, et al. Ealrly allogeneic stem cell transplantation for young adults with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: Un análisis por intención de tratar de la experiencia a largo plazo del grupo BGMT. Biología del trasplante de sangre y médula ósea. 2005;11, número 2, suplemento 1:17, número de resumen 49.
- Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. Tratamiento de la leucemia mielógena aguda con dosis bajas, cuerpo total, acondicionamiento basado en la irradiación y trasplante de células hematopoyéticas de donantes relacionados y no relacionados. Journal of Clinical Oncology. 2006;23:444-453.
- Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. Resultados a largo plazo entre los pacientes de mayor edad tras el acondicionamiento no mieloablativo y el trasplante alogénico de células hematopoyéticas para neoplasias hematológicas avanzadas. JAMA. 2011;306:1874-1883.