Abstract
La tiroiditis de Hashimoto (TH) y la enfermedad de Graves (EG) son los 2 procesos patológicos autoinmunes más comunes que afectan a la glándula tiroides. La relación entre ambas es compleja y no se comprende claramente. Se ha teorizado que la TH y la EG son dos procesos patológicos distintos debido a las diferencias genéticas únicas demostradas por los estudios del genoma. Por otra parte, debido a la presencia de la TH y la EG en gemelos monocigóticos y en la misma familia, se ha considerado que representan dos extremos del mismo espectro. En este caso se describen 3 pacientes que presentaron tirotoxicosis debida tanto a DG como a TH. La presentación inicial fue una tirotoxicosis debida a la EG tratada con medicación antitiroidea seguida de una resolución temporal. Posteriormente, todos ellos experimentaron una recurrencia de la tirotoxicosis en forma de Hashitoxicosis debido a la TH, y finalmente todos desarrollaron tirotoxicosis debido a la DG, requiriendo terapia de radioablación.
1. Introducción
La tiroiditis de Hashimoto (TH) y la enfermedad de Graves (EG) son 2 enfermedades tiroideas autoinmunes que representan la mayoría de las disfunciones tiroideas adquiridas en la población pediátrica . Se ha sugerido que se trata de dos procesos patológicos completamente distintos debido a las diferencias genéticas únicas demostradas por los estudios genómicos. Por otro lado, basándose en la aparición tanto de la TH como de la EG en gemelos monocigóticos y en la misma familia, se ha considerado que representan dos extremos del mismo espectro. Un mecanismo común propuesto para su desarrollo es la pérdida de tolerancia a múltiples antígenos tiroideos, incluidos el receptor de TSH (TSHR), la tiroglobulina y la peroxidasa tiroidea. Esto conduce a la infiltración de linfocitos T en la glándula tiroidea, que puede seguir dos vías distintas, dependiendo del equilibrio entre las células T auxiliares 1 (Th1) y las células T auxiliares 2 (Th2). La autoinmunidad mediada por células Th1 conduce a la apoptosis de las células tiroideas y al hipotiroidismo en la TH, mientras que una respuesta humoral hiperreactiva mediada por Th2 contra la TSHR con anticuerpos estimulantes da lugar a la tirotoxicosis de la EG.
Aunque se desconoce la incidencia exacta de la TH en la población pediátrica, es mucho más frecuente que la EG. Como la presentación suele ser asintomática, el diagnóstico suele hacerse de forma incidental mediante pruebas bioquímicas rutinarias . Clínicamente, el TH puede presentarse con un bocio firme y no sensible y, ocasionalmente, con evidencia clínica de hipotiroidismo. En raras ocasiones, la TH puede presentarse con Hashitoxicosis, que es una forma transitoria de tirotoxicosis que resulta de la liberación de hormona tiroidea preformada debido a la destrucción inflamatoria de las células tiroideas. Como la inflamación se resuelve y como la liberación de hormona tiroidea no se debe a la estimulación continua de la TSHR, la resolución suele producirse en unos pocos meses. Suele ser asintomática, con síntomas clínicos leves de tirotoxicosis si está presente.
Aunque la EG es mucho menos frecuente que la TH, con una incidencia de aproximadamente 1 : 10.000, es la causa más común de tirotoxicosis en la población pediátrica . Clínicamente, la EG puede presentarse con un bocio firme y no sensible, oftalmopatía, temblor periférico, fasciculaciones de la lengua, taquicardia y/o hipertensión.
El diagnóstico de la TH se confirma por la presencia de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (anti-TPO Ab) y anticuerpos antitiroglobulina (anti-TG Ab) . Las pruebas de diagnóstico de la EG se basan en la identificación de los autoanticuerpos contra la TSHR, que se miden mediante dos ensayos diferentes. El primero es un ensayo de radiorreceptor que mide la capacidad de los autoanticuerpos de la TSHR para competir con la hormona estimulante de la tiroides (TSH) radiomarcada para unirse a la TSHR. Estos se denominan comúnmente inmunoglobulinas inhibidoras de la unión a la TSH (TBII) . La segunda prueba de diagnóstico es un bioensayo que mide la capacidad de los autoanticuerpos de la TSHR para estimular la actividad de la TSHR a través de la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Estos anticuerpos, conocidos como inmunoglobulinas estimulantes del tiroides (TSIG), son la causa directa de la tirotoxicosis en la EG.
Interesantemente, los Ab anti-TPO y los Ab anti-TG pueden detectarse hasta en el 70% de los pacientes con EG, además de los anticuerpos TBII y TSIG en el momento del diagnóstico . Sin embargo, lo contrario no es cierto en la TH, donde sólo los anticuerpos TPO y/o TG suelen estar elevados .
Informamos de 3 pacientes que presentaron tirotoxicosis bioquímica y clínica debido a la EG y luego, tras la presunta resolución espontánea de la tirotoxicosis inicial, experimentaron una recurrencia de la tirotoxicosis bioquímica debido a la Hashitoxicosis, seguida de un tercer período de tirotoxicosis bioquímica y clínica debido a la EG.
2. Presentación del caso
Caso 1. Una mujer de 15 años de edad fue diagnosticada de tirotoxicosis sobre la base de una elevación de la T4 libre (FT4) de 2,4 ng/dL (0,9-1,4) y una supresión de la TSH de 0,02 mIU/L (0,5-4,3) identificada en el estudio de la menstruación irregular. Las pruebas adicionales demostraron un elevado Ab anti-TPO de 180 UI/mL (0-35) y Ab anti-TG de 136 UI/mL (0-20); los TBII estaban elevados en un 22% (≤16), con TSIG dentro del rango normal en un 119% (≤125). La exploración física reveló un bocio firme y no sensible únicamente. La captación de I123 en la tiroides y la gammagrafía revelaron un aumento de la captación a las 4 horas del 34% (5-15%) y de la captación a las 24 horas del 62% (15-35%).
La tirotoxicosis debida a la EG se diagnosticó pero no se trató debido a la ausencia de síntomas significativos. Después de 6 meses, se produjo un empeoramiento de la tirotoxicosis bioquímica asociada a palpitaciones, insomnio, pérdida de peso, fasciculaciones de la lengua, temblor periférico, taquicardia e hipertensión. Las pruebas mostraron un pico de FT4 de 10,4 ng/dL y una supresión de TSH de 0,01 mIU/L. Los anticuerpos TBII habían aumentado hasta el 49% con TSIG positivo al 158%. Se inició la terapia con metimazol (MMI), con resolución bioquímica y clínica de la tirotoxicosis en 2 meses. Tras 18 meses de tratamiento, con anticuerpos GD negativos, se suspendió el MMI para evaluar la resolución espontánea. Permaneció bioquímica y clínicamente eutiroidea durante 4 meses sin MMI. Al cabo de 4 meses se produjo una tirotoxicosis bioquímica sin síntomas clínicos (pico de FT4 de 2,4 ng/dL y TSH de 0,01 mIU/mL) con niveles repetidos de anticuerpos anti-TPO y TG de >1000 UI/mL y 147 UI/mL, respectivamente, y TBII y TSIG negativos. La repetición de la captación tiroidea y la gammagrafía revelaron una baja captación de 4 horas del 2,5% y una baja captación de 24 horas del 2,3%. Esta presentación era consistente con la Hashitoxicosis, y debido a la naturaleza leve y a la previsión de su curso transitorio no se inició la terapia antitiroidea.
Después de 6 semanas, se desarrolló realmente un hipotiroidismo primario (FT4 de 0,6 ng/dL y TSH de 25,66 mIU/mL) para el que se inició la terapia de sustitución de tiroxina. Sin embargo, al cabo de 3 meses, se diagnosticó una tirotoxicosis clínica y bioquímica que, a pesar de la interrupción del tratamiento, se deterioró (pico de FT4 de 3,9 ng/dL y TSH de 0,01 mIU/mL). La repetición de la captación de I123 en la tiroides y la gammagrafía revelaron una captación elevada en 4 horas y 24 horas del 34% y el 62%, respectivamente. se realizó con éxito la ablación con radioyodo (RAI) con el desarrollo de hipotiroidismo primario en 2 meses cuando se reinició la terapia de sustitución de tiroxina.
Caso 2. Un varón de 14 años se presentó con una historia de 2 meses de palpitaciones, nerviosismo, insomnio, intolerancia al calor y pérdida de peso de 10 libras. El examen inicial reveló un bocio firme y no sensible, fasciculaciones en la lengua, temblor periférico, aumento de los reflejos tendinosos profundos, taquicardia e hipertensión. Se le diagnosticó tirotoxicosis por EG sobre la base de un wFT4 de 5,6 ng/dL y una TSH de <0,01 mIU/mL y un TBII positivo de 34% (≤16) y un TSIG de 130% (≤125); el Ab anti-TPO y el Ab anti-TG fueron positivos en 107 IU/mL (<35) y 90 IU/mL (<20), respectivamente. Fue tratado con terapia MMI, que se suspendió después de 24 meses, tras lo cual permaneció clínica y bioquímicamente eutiroideo durante un período de 12 meses.
Aunque asintomático, las pruebas de seguimiento revelaron tirotoxicosis bioquímica (pico de FT4 de 3,9 ng/dL y TSH de 0,01 mIU/mL), con niveles de Ab anti-TPO y anti-TG de 308 IU/mL y 147 IU/mL, respectivamente, y niveles negativos de anticuerpos TBII y TSIG. La captación de I123 en la tiroides y la gammagrafía demostraron una baja captación a las 4 horas del 3% y a las 24 horas del 5%. Se diagnosticó entonces hachitoxicosis, pero no requirió tratamiento. Sin embargo, el control clínico y bioquímico posterior reveló un aumento de los niveles de FT4 con el desarrollo asociado de tirotoxicosis clínica. La repetición de la captación tiroidea y de la gammagrafía demostró una elevada captación de 4 horas y de 24 horas del 70% y del 82%, respectivamente. Se sometió a RAI con desarrollo de hipotiroidismo en el plazo de 1 mes, por lo que ha estado en tratamiento sustitutivo con tiroxina.
Caso 3. La hermana gemela del caso se presentó a los 17 años en nuestro servicio de urgencias con nerviosismo, ansiedad, fasciculaciones de la lengua, temblor periférico e hipertensión y taquicardia. Las pruebas mostraron una FT4 extremadamente elevada en >7,77 ng/dL (0,9-1,8) con TSH suprimida en 0,01 mIU/mL (0,35-5,5); el TSIG fue positivo en 432% (<140) y el TBII en 83,2% (≤16), con Ab anti-TPO positivo en 606 IU/mL (<35); el Ab anti-TG fue negativo. Se le diagnosticó tirotoxicosis por EG, por lo que se le inició un tratamiento con MMI. Tras 18 meses de tratamiento y con anticuerpos TSIG y TBII negativos, se inició una prueba sin MMI. Permaneció clínica y bioquímicamente eutiroidea sin MMI durante un periodo de 12 meses, momento en el que se desarrolló una tirotoxicosis bioquímica. La FT4 alcanzó un máximo de 3,0 ng/dL con la TSH suprimida a 0,002 mIU/mL. El Ab anti-TPO siguió siendo positivo a 612 UI/mL con niveles de TSIG y TBII todavía negativos. Permanece asintomática. La captación de I123 en la tiroides y la gammagrafía revelaron una baja captación a las 4 horas del 2,9% (5-15) y una baja captación a las 24 horas del 4,7% (10-35), sugestivas de Hashitoxicosis. Posteriormente, desarrolló signos clínicos de tirotoxicosis con un pico de FT4 de 7,4 ng/dL y una TSH suprimida de 0,001 mIU/mL. La TSIG y la TBII eran ahora positivas en un 506% y un 78,3%, respectivamente, con un Ab anti-TPO positivo en >900 UI/mL. Se reinició el MMI por la reaparición de la tirotoxicosis debida a la EG, seguido de una IRA después de que la repetición de la captación de I123 en la tiroides y la gammagrafía revelaran captaciones elevadas en 4 y 24 horas del 66 y el 68%, respectivamente. Tras la IAR, desarrolló un hipotiroidismo primario que fue tratado con terapia de sustitución de tiroxina.
3. Discusión
Se trata de tres pacientes muy interesantes que se presentaron con 3 fases de tirotoxicosis, inicialmente con tirotoxicosis tanto bioquímica como clínica debido a la EG, seguidas por fuera de la terapia de MMI por la recurrencia de la tirotoxicosis bioquímica sólo debido a la Hashitoxicosis, y luego de nuevo con tirotoxicosis tanto bioquímica como clínica debido a la EG.
La relación exacta entre la EG y la TH sigue siendo debatida. Se ha sugerido que se trata de dos procesos de enfermedad distintos, en parte sobre la base de estudios de exploración del genoma completo en humanos que revelaron diferencias únicas entre los loci asociados a la TH y a la EG. También se ha considerado que son dos extremos del mismo espectro. Esto se basa en los informes que describen la ocurrencia de TH en uno de los gemelos monocigóticos y de DG en el segundo, la ocurrencia de TH y DG en la misma familia, y la TH después de la DG en el mismo paciente.
No se puede argumentar que la Hashitoxicosis y no la DG fue la causa de la tirotoxicosis inicial en los 3 pacientes. Basándose en la gravedad de la tirotoxicosis, la presencia de síntomas y signos clínicos, la necesidad de tratamiento farmacológico, la duración de la tirotoxicosis y la presencia de anticuerpos TSIG y TBII positivos, es razonable concluir que la etiología de la tirotoxicosis inicial fue la EG.
La recurrencia de la tirotoxicosis, asociada a la presencia de anticuerpos contra la TH cuando los anticuerpos contra la EG se mantuvieron negativos, y la evolución leve asociada a la ausencia de síntomas y signos clínicos fueron sugerentes de Hashitoxicosis y no de EG. Además, la repetición de la captación de I123 y las gammagrafías revelaron una captación indicativa de una tiroiditis inflamatoria asociada a la TH y no un aumento de la captación diagnóstica de la EG.
Otra posible pero improbable explicación, al menos para la transición de la tirotoxicosis al eventual hipotiroidismo en los pacientes, podría haber sido la aparición de autoanticuerpos contra la TSHR en la EG que inhiben la unión de la TSH a la TSHR (anticuerpos bloqueadores de la TSHR o inmunoglobulinas bloqueadoras de la estimulación de la TSH) con el consiguiente hipotiroidismo. Sin embargo, no sólo la presencia de estos anticuerpos es un fenómeno bioquímico extremadamente raro, sino que las pruebas de TBII negativas en ese momento sugieren la ausencia de estos y otros autoanticuerpos de TSHR.
Creemos que este informe es importante, ya que no sólo es el primero en informar de una tirotoxicosis debida a la EG, luego debida a la Hashitoxicosis, y luego debida a la EG en los mismos individuos, sino que también la coocurrencia de estos 2 procesos autoinmunes resalta el concepto de que no son procesos separados, sino partes del mismo espectro autoinmune.
Intereses en competencia
Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.