EFECTOS SECUNDARIOS
Las siguientes reacciones adversas se comentan con más detalle en otras secciones del etiquetado:
- Pensamientos y comportamientos suicidas en niños, adolescentes, y adultos jóvenes
- Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con demencia-Demencia
- Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)
- Reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
- Hiperglucemia
- Dislipidemia
- Ganancia de peso
- Síndrome de la serotonina
- Glaucoma de ángulo cerradoGlaucoma de cierre
- Reacciones alérgicas y erupción cutánea
- Activación de la manía/hipomanía
- Disquinesia tardía
- Hipotensión ortostática
- Caídas
- Leucopenia, Neutropenia, y agranulocitosis
- Disfagia
- Convulsiones
- Sangrado anormal
- Hiponatremia
- Potencial de deterioro cognitivo y motor
- Disregulación de la temperatura corporal
- Prolongación del QT
- Efectos anticolinérgicos (antimuscarínicos)
- Hiperprolactinemia
- Reacciones adversas a la interrupción
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Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar o predecir las tasas observadas en la práctica.
Los datos de las tablas representan la proporción de individuos que experimentaron, al menos una vez, una reacción adversa emergente al tratamiento del tipo indicado. Se consideró que una reacción era emergente al tratamiento si se producía por primera vez o empeoraba mientras se recibía el tratamiento tras la evaluación inicial.
Adultos
La información que se presenta a continuación procede de una base de datos de estudios clínicos para SYMBYAX formada por 2.547 pacientes con depresión resistente al tratamiento, episodios depresivos asociados a Trastorno Bipolar I, Trastorno Depresivo Mayor con psicosis o disfunción sexual con aproximadamente 1.085 pacientes-año de exposición. Las condiciones y la duración del tratamiento con SYMBYAX fueron muy variadas e incluyeron (en categorías superpuestas) fases de estudios abiertos y doble ciego, pacientes hospitalizados y ambulatorios, estudios de dosis fija y de titulación de dosis, y exposición a corto o largo plazo.
Reacciones adversas asociadas a la interrupción del tratamiento en estudios controlados de corta duración que incluyen episodios depresivos asociados al trastorno bipolar I y a la depresión resistente al tratamiento
En total, el 11,3% de los 771 pacientes del grupo de SYMBYAX interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con el 4,4% de los 477 pacientes del placebo. Las reacciones adversas que condujeron a la interrupción asociadas con el uso de SYMBYAX (incidencia de al menos el 1% para SYMBYAX y mayor que la del placebo) utilizando la codificación del Diccionario MedDRA fueron el aumento de peso (2%) y la sedación (1%) frente a los pacientes de placebo que tuvieron un 0% de incidencia de aumento de peso y sedación.
Reacciones adversas comúnmente observadas en estudios controlados que incluyen episodios depresivos asociados al trastorno bipolar I y a la depresión resistente al tratamiento
En estudios a corto plazo, las reacciones adversas más comúnmente observadas asociadas al uso de SYMBYAX (incidencia ≥5% y al menos el doble que para el placebo en la base de datos controlada de SYMBYAX) utilizando la codificación del Diccionario MedDRA fueron: alteración de la atención, sequedad de boca, fatiga, hipersomnia, aumento del apetito, edema periférico, sedación, somnolencia, temblor, visión borrosa y aumento de peso. Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de olanzapina y fluoxetina en combinación son generalmente consistentes con las reacciones adversas emergentes del tratamiento durante la monoterapia con olanzapina o fluoxetina.
En un estudio de mantenimiento de 47 semanas en adultos con depresión resistente al tratamiento, las reacciones adversas asociadas al uso de SYMBYAX fueron generalmente similares a las observadas en los estudios a corto plazo. Se observó aumento de peso, hiperlipidemia e hiperglucemia en los pacientes tratados con SYMBYAX durante todo el estudio.
Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 2% o más en estudios controlados a corto plazo, incluyendo episodios depresivos asociados al trastorno bipolar I y a la depresión resistente al tratamiento
La tabla 16 enumera las reacciones adversas emergentes del tratamiento asociadas al uso de SYMBYAX (incidencia de al menos el 2% para SYMBYAX y el doble o más que para el placebo). La columna controlada con SYMBYAX incluye a pacientes con diversos diagnósticos, mientras que la columna de placebo incluye sólo a pacientes con depresión bipolar y depresión mayor con rasgos psicóticos.
Tabla 16: Reacciones adversas: Incidencia en los estudios clínicos controlados a corto plazo en adultos
| Categoría de órgano del sistema | Reacción adversa | Porcentaje de pacientes que notificaron el acontecimiento | |
| SYMBYAX- Controlado (N=771) |
Placebo (N=477) |
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| Trastornos oculares | Visión borrosa | 5 | 2 |
| Trastornos gastrointestinales | Boca seca | 15 | 6 |
| Flatulencia | 3 | 1 | |
| Distensión abdominal | 2 | 0 | |
| Trastornos generales y afecciones del lugar de administración | Fatiga | 12 | 2 |
| Edemaa | 15 | 2 | |
| Astenia | 3 | 1 | |
| Dolor | 2 | 1 | |
| Pirexia | 2 | 1 | |
| Infecciones e infestaciones | Sinusitis | 2 | 1 |
| Investigaciones | Aumento de peso | 25 | 3 |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Aumento del apetito | 20 | 4 |
| Trastornos musculoesqueléticos y del del tejido conectivo | Artralgia | 4 | 1 |
| Dolor en la extremidad | 3 | 1 | |
| Rigidez musculoesquelética | 2 | 1 | |
| Trastornos del sistema nervioso | Somnolenciab | 27 | 11 |
| Tremor | 9 | 3 | |
| Alteración de la atención | 5 | 1 | |
| Trastornos psiquiátricos | Inquietud | 4 | 1 |
| Pensamiento anormal | 2 | 1 | |
| Nerviosismo | 2 | 1 | |
| Trastornos del sistema del sistema y de la mama | Disfunción eréctil | 2 | 1 |
| a Incluye edema, edema periférico, edema con fóvea, edema generalizado, edema de párpados, edema facial, edema gravitacional, edema localizado, edema periorbitario, hinchazón, hinchazón articular, hinchazón facial e hinchazón ocular. b Incluye somnolencia, sedación, hipersomnia y letargo. |
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Síntomas extrapiramidales
Distonía, efecto de clase para los antipsicóticos
Los síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de grupos musculares, pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen: espasmos de los músculos del cuello, que a veces progresan hasta la opresión de la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden producirse a dosis bajas, la frecuencia y la gravedad son mayores con una potencia elevada y a dosis más altas de los fármacos antipsicóticos de primera generación. En general, puede observarse un riesgo elevado de distonía aguda en los varones y en los grupos de edad más jóvenes que reciben antipsicóticos; sin embargo, se han notificado eventos de distonía con poca frecuencia (<1%) con la combinación de olanzapina y fluoxetina.
Hallazgos adicionales observados en estudios clínicos
Disfunción sexual
En el conjunto de estudios controlados de SYMBYAX en pacientes con depresión bipolar, hubo mayores tasas de las reacciones adversas emergentes del tratamiento disminución de la libido, anorgasmia, disfunción eréctil y eyaculación anormal en el grupo de SYMBYAX que en el grupo de placebo. Un caso de disminución de la libido condujo a la interrupción en el grupo de SYMBYAX. En los estudios controlados que contenían un brazo de fluoxetina, las tasas de disminución de la libido y eyaculación anormal en el grupo de SYMBYAX fueron menores que las del grupo de fluoxetina. Ninguna de las diferencias fue estadísticamente significativa.
La disfunción sexual, incluido el priapismo, se ha notificado con todos los ISRS. Aunque es difícil conocer el riesgo exacto de disfunción sexual asociado al uso de los ISRS, los profesionales sanitarios deben preguntar de forma rutinaria sobre estos posibles efectos secundarios.
No existen estudios adecuados y bien controlados que examinen la disfunción sexual con el tratamiento con SYMBYAX o fluoxetina. Los síntomas de disfunción sexual persisten ocasionalmente tras la interrupción del tratamiento con fluoxetina.
Diferencias entre niveles de dosis observadas en otros ensayos clínicos con olanzapina
En un único estudio aleatorizado, doble ciego, de dosis fijas, de 8 semanas de duración, en el que se compararon 10 (N=199), 20 (N=200) y 40 (N=200) mg/día de olanzapina en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos de dosis para los siguientes resultados de seguridad: aumento de peso, elevación de la prolactina, fatiga y mareos. Se observó un aumento de peso medio desde el inicio hasta el final (10 mg/día: 1,9 kg; 20 mg/día: 2,3 kg; 40 mg/día: 3 kg) con diferencias significativas entre 10 y 40 mg/día. Incidencia de elevación de prolactina emergente al tratamiento >24,2 ng/mL (mujeres) o >18,77 ng/mL (hombres) en cualquier momento del ensayo (10 mg/día: 31,2%; 20 mg/día: 42,7%; 40 mg/día: 61,1%) con diferencias significativas entre 10 vs 40 mg/día y 20 vs 40 mg/día; fatiga (10 mg/día: 1,5%; 20 mg/día: 2,1%; 40 mg/día: 6.6%) con diferencias significativas entre 10 vs 40 y 20 vs 40 mg/día; y mareo (10 mg/día: 2,6%; 20 mg/día: 1,6%; 40 mg/día: 6,6%) con diferencias significativas entre 20 vs 40 mg, se observó.
Otras Reacciones Adversas Observadas en Estudios Clínicos
La siguiente es una lista de reacciones adversas emergentes al tratamiento notificadas por pacientes tratados con SYMBYAX en ensayos clínicos. Este listado no pretende incluir las reacciones (1) ya enumeradas en tablas anteriores o en otra parte del etiquetado, (2) para las que una causa farmacológica era remota, (3) que eran tan generales que no eran informativas, (4) que no se consideró que tuvieran implicaciones clínicas significativas, o (5) que se produjeron en una tasa igual o menor que el placebo.
Las reacciones se clasifican por sistema corporal utilizando las siguientes definiciones: las reacciones adversas frecuentes son las que se producen en al menos 1/100 pacientes; las reacciones adversas infrecuentes son las que se producen entre 1/100 y 1/1000 pacientes; y las reacciones raras son las que se producen en menos de 1/1000 pacientes.
Cuerpo entero – Frecuentes: escalofríos, rigidez de cuello, reacción de fotosensibilidad; Raros: muerte1.
Sistema cardiovascular – Frecuentes: vasodilatación.
Sistema digestivo – Frecuente: diarrea; Infrecuente: gastritis, gastroenteritis, náuseas y vómitos, úlcera péptica; Raro: hemorragia gastrointestinal, obstrucción intestinal, depósito graso hepático, pancreatitis.
Sistema hemático y linfático – Frecuente: equimosis; Infrecuente: anemia, trombocitopenia; Raro: leucopenia, púrpura.
Sistema Metabólico y Nutricional – Frecuente: edema generalizado, pérdida de peso; Raro: bilirrubinemia, aumento de la creatinina, gota.
Sistema Musculoesquelético – Raro: osteoporosis.
Sistema nervioso – Frecuente: amnesia; Infrecuente: ataxia, síndrome bucogloso, coma, despersonalización, disartria, labilidad emocional, euforia, hipocinesia, trastorno del movimiento, mioclonía; Raro: hipercinesia, aumento de la libido, síndrome de abstinencia.
Sistema respiratorio – Infrecuente: epistaxis, bostezo; Raro: laringismo.
Piel y apéndices – Infrecuente: alopecia, piel seca, prurito; Raro: dermatitis exfoliativa.
Sentidos especiales – Frecuente: perversión del gusto; Infrecuente: anormalidad de la acomodación, ojos secos.
Sistema urogenital – Frecuente: dolor de mamas, menorragia2, frecuencia urinaria, incontinencia urinaria; Infrecuente: amenorrea2, lactancia femenina2, hipomenorrea2, metrorragia2, retención urinaria, urgencia urinaria, alteración de la micción; Raro: congestión mamaria2.
1 Este término representa un acontecimiento adverso grave pero no cumple la definición de reacciones adversas a medicamentos. Se incluye aquí debido a su gravedad.
2 Ajustado por sexo.
Otras reacciones adversas observadas con olanzapina o fluoxetina en monoterapia
Las siguientes reacciones adversas no se observaron en pacientes tratados con SYMBYAX durante los estudios clínicos previos a la comercialización pero se han notificado con olanzapina o fluoxetina en monoterapia: anemia aplástica, bruxismo, ictericia colestática, coma diabético, disuria, neumonía eosinofílica3, eritema multiforme, úlcera esofágica, hemorragia ginecológica, cefalea, hipotensión, ictericia, neutropenia, síndrome de las piernas inquietas, tartamudeo4, muerte súbita inesperada3, sudoración y comportamientos violentos3. Se han notificado niveles aleatorios de triglicéridos de ≥1000 mg/dL.
3 Estos términos representan acontecimientos adversos graves pero no se ajustan a la definición de reacciones adversas a medicamentos. Se incluyen aquí debido a su gravedad.
4 La tartamudez sólo se estudió en las formulaciones de olanzapina oral e inyectable de acción prolongada (LAI).
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años) con diagnóstico de depresión bipolar
La información que se presenta a continuación procede de un único ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo de 8 semanas de duración en el que se investigó SYMBYAX para el tratamiento de la depresión bipolar I en pacientes de 10 a 17 años de edad.
Reacciones adversas asociadas a la interrupción del tratamiento en el estudio pediátrico único – En general, el 14,1% de los 170 pacientes del grupo de SYMBYAX interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con el 5,9% de los 85 pacientes del placebo. Las reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento asociadas con el uso de SYMBYAX (incidencia de al menos el 1% para SYMBYAX y mayor que la del placebo), utilizando la codificación del Diccionario MedDRA, fueron el aumento de peso (2,9%), la ideación suicida (1,8%), el trastorno bipolar (1,2%) y la somnolencia (1,2%), frente a los pacientes del placebo que tuvieron una incidencia del 0% de aumento de peso, trastorno bipolar y somnolencia, y un 1,5% de los pacientes con placebo.Incidencia del 2% de ideación suicida.
Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 2% o más y mayor que el placebo – La tabla 17 enumera las reacciones adversas emergentes del tratamiento asociadas con el uso de SYMBYAX (incidencia de al menos el 2% para SYMBYAX y dos veces o más que para el placebo).
Tabla 17: Reacciones adversas emergentes del tratamiento: Incidencia en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas de duración en depresión bipolar I pediátrica.
| Categoría de órganos del sistema | Reacción adversa | Porcentaje de pacientes que notificaron el acontecimiento | |
| SYMBYAX (N=170) |
Placebo (N=85) |
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| Trastornos del sistema nervioso | Somnolenciaa | 24 | 2 |
| Temblor | 9 | 1 | |
| Investigaciones | Aumento de peso | 20 | 1 |
| Triglicéridos en sangre aumentados | 7 | 2 | |
| Colesterol en sangre aumentado | 4 | 0 | |
| Aumento de las enzimas hepáticasb | 9 | 1 | |
| Trastornos gastrointestinales | Dispepsia | 3 | 1 |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Aumento del apetito | 17 | 1 |
| Trastornos psiquiátricos | Ansiedad | 3 | 1 |
| Inquietud | 3 | 1 | |
| Ideación suicida | 2 | 1 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | Dolor de espalda | 2 | 1 |
| Lesión, envenenamiento y complicaciones del procedimiento | Sobredosis accidental | 3 | 1 |
| Trastornos del sistema sistema y trastornos mamarios | Dismenorrea | 2 | 0 |
| a Incluye somnolencia, sedación e hipersomnia. No se notificó letargia. b Incluye aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de las enzimas hepáticas, prueba de función hepática anormal, aumento de la gamma-glutamiltransferasa y aumento de las transaminasas. |
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Signos vitales y estudios de laboratorio – Adultos
Signos vitales
Se ha producido taquicardia, bradicardia e hipotensión ortostática en pacientes tratados con SYMBYAX . La frecuencia media del pulso en bipedestación de los pacientes tratados con SYMBYAX se redujo en 0,7 latidos/min.
Cambios de laboratorio
En los estudios clínicos con SYMBYAX (incluyendo la depresión resistente al tratamiento, los episodios depresivos asociados al Trastorno Bipolar I, el Trastorno Depresivo Mayor con psicosis o la disfunción sexual), SYMBYAX se asoció con frecuencias estadísticamente significativas mayores para los siguientes hallazgos emergentes del tratamiento en los analitos de laboratorio (normales al inicio hasta anormales en cualquier momento del ensayo) en comparación con el placebo: elevación de prolactina (28% frente a 5%); elevación de nitrógeno ureico (3% frente a 0.8%); ácido úrico elevado (3% frente a 0,5%); albúmina baja (3% frente a 0,3%); bicarbonato bajo (14% frente a 9%); hemoglobina baja (3% frente a 0%); fósforo inorgánico bajo (2% frente a 0.3%); linfocitos bajos (2% vs 0%); y bilirrubina total baja (15% vs 4%).
Al igual que con olanzapina, se han observado elevaciones asintomáticas de las aminotransferasas hepáticas y de la fosfatasa alcalina con SYMBYAX. En la base de datos controlada de SYMBYAX, se observaron elevaciones de ALT clínicamente significativas (cambio de <3 veces el límite superior de la normalidad al inicio a ≥3 veces el ULN) en el 5% (38/698) de los pacientes expuestos a SYMBYAX en comparación con el 0,5% (2/378) de los pacientes tratados con placebo y el 4% (33/751) de los pacientes tratados con olanzapina. Se observaron elevaciones de ALT ≥5 veces el ULN en el 2% (11/701) de los pacientes tratados con SYMBYAX, en comparación con el 0,3% (1/379) de los pacientes tratados con placebo y el 1% (11/760) de los pacientes tratados con olanzapina. Ningún paciente con valores elevados de ALT experimentó ictericia o insuficiencia hepática, ni cumplió los criterios de la Regla de Hy. Los valores de ALT volvieron a la normalidad, o estaban disminuyendo, en el último seguimiento en la mayoría de los pacientes que continuaron el tratamiento con SYMBYAX o suspendieron SYMBYAX.
Se han recibido raros informes post-comercialización de hepatitis en pacientes tratados con olanzapina. También se han notificado casos muy raros de lesión hepática colestática o mixta en el período posterior a la comercialización en pacientes tratados con olanzapina.
Se debe tener precaución en pacientes con signos y síntomas de deterioro hepático, en pacientes con condiciones preexistentes asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos.
Se ha notificado muy raramente un aumento de la creatina fosfocinasa en pacientes tratados con SYMBYAX y con poca frecuencia en ensayos clínicos de pacientes tratados con olanzapina.
Prolongación del intervalo QT
En pacientes tratados con SYMBYAX se ha notificado con frecuencia QTcF≥450 mseg para los varones y QTcF≥470 mseg para las mujeres (≥1%). La incidencia de QTcF>500 mseg asociada al tratamiento con SYMBYAX en los ensayos clínicos ha sido rara y no fue significativamente diferente de la incidencia asociada al placebo. El aumento medio del intervalo QTc para los pacientes tratados con SYMBYAX (5,17 mseg) en el único estudio clínico que comparó directamente SYMBYAX con placebo en pacientes adultos fue significativamente mayor que el de los pacientes tratados con placebo (-1,66 mseg).
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años)
En un único ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo de 8 semanas de duración en el que se investigó SYMBYAX para el tratamiento de la depresión bipolar I en pacientes de 10 a 17 años de edad, se observó lo siguiente:
Signos vitales
En los pacientes tratados con SYMBYAX en comparación con los tratados con placebo, la media de la presión arterial ortostática y la frecuencia del pulso en bipedestación no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento.
Peso corporal: Se produjo un aumento de peso mayor o igual al 7% en el 52,4% del grupo de SYMBYAX y en el 3,6% del grupo de placebo. El aumento de peso mayor o igual al 15% se produjo en el 14,1% del grupo de SYMBYAX y en ninguno del grupo de placebo.
Cambios de laboratorio
SYMBYAX se asoció con frecuencias estadísticamente significativas de los siguientes hallazgos emergentes del tratamiento en analitos de laboratorio (normales o bajos al inicio hasta anormales en cualquier momento del ensayo) en comparación con el placebo: ALT elevada (45.9% frente a 2,5%); AST elevada (33,7% frente a 7,6%); colesterol total en ayunas elevado (28,9% frente a 8,2%); colesterol LDL en ayunas elevado (19,7% frente a 6,5%); triglicéridos en ayunas elevados (52,3% frente a 27,3%), y prolactina elevada (85% frente a 36%). Ningún paciente con valores elevados de enzimas hepáticas experimentó ictericia o insuficiencia hepática, ni cumplió los criterios de la Regla de Hy. Cinco pacientes experimentaron un acontecimiento adverso potencialmente asociado a la prolactina elevada; estos acontecimientos incluyeron dismenorrea, galactorrea y trastorno de la ovulación.
Prolongación del intervalo QT
SYMBYAX se asoció con un aumento medio estadísticamente significativo del intervalo QTcF (8,2 mseg ) en comparación con el placebo. Ningún paciente desarrolló aumentos del QTc ≥60 mseg o QTc ≥480 mseg .
Experiencia postcomercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de SYMBYAX. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente desde una población de tamaño incierto, es difícil estimar de forma fiable su frecuencia o evaluar una relación causal con la exposición al medicamento.
Las reacciones adversas notificadas desde la introducción en el mercado que estaban relacionadas temporalmente (pero no necesariamente de forma causal) con el tratamiento con SYMBYAX incluyen las siguientes: rabdomiólisis y acontecimientos tromboembólicos venosos (incluyendo embolia pulmonar y trombosis venosa profunda).
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Symbyax (Olanzapina y fluoxetina)
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