La sra. A es una mujer de 44 años de ascendencia europea que participó en nuestro estudio genómico centrado en pacientes con síntomas psicóticos crónicos que no responden a ≥ 3 ensayos de medicación antipsicótica de dosis y duración adecuadas (es decir, síntomas psicóticos resistentes al tratamiento, TRS)29. Aquellos que también fracasan en el tratamiento con clozapina se describen como ultra-TRS30. La Sra. A fue seleccionada para el estudio debido a sus múltiples características atípicas, incluidos los síntomas psicóticos de inicio en la infancia y el TRS ultra. Todos los procedimientos del estudio fueron aprobados por el Comité para la Protección de Sujetos Humanos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Drexel y la Sra. A dio su consentimiento informado por escrito. El protocolo permitía la devolución de los resultados y el reencuentro con el sujeto. Todos los aspectos de su participación en este estudio se discutieron con los psiquiatras que la trataban y con el defensor del paciente.
Antecedentes psiquiátricos y de desarrollo
La tabla 1 proporciona una descripción detallada de los acontecimientos vitales significativos, el desarrollo y el curso de la enfermedad (basada en la revisión de los extensos registros médicos y las entrevistas con su equipo de tratamiento y su madre biológica). La madre era primípara y estaba al final de la adolescencia en el momento del parto. Negó haber consumido etanol, nicotina o drogas ilícitas durante el embarazo. La Sra. A nació a término sin complicaciones.
La Sra. A evidenció DD (por ejemplo, caminar, hitos del habla), tuvo rabietas severas recurrentes, extensas conversaciones con «amigos imaginarios» y posibles alucinaciones auditivas que datan de los 5 años. Las alteraciones del desarrollo y del comportamiento se hicieron cada vez más evidentes cuando la Sra. A comenzó la escuela primaria, lo que hizo que fuera colocada en un centro de acogida y en clases de educación especial. De los 9 a los 12 años, residió en una institución infantil/adolescente patrocinada por el Estado. En esta institución se la describió como una persona que se frustraba con facilidad, lo que le provocaba rabietas y a menudo «regresaba al nivel de un niño de 3 años». La historia clínica describe «extrañas risas o sonidos como de animales», y visiones de ángeles que «me decían cosas bonitas». A menudo expresaba pensamientos de suicidio, tenía conductas autolesivas de alto riesgo y era frecuente encontrarla debajo de su cama fingiendo que estaba muerta.
Cuando se cerró la institución infantil/adolescente patrocinada por el Estado, fue trasladada a un centro de acogida y estuvo en clases de educación especial hasta los 18 años, cuando superó la edad de estos servicios. Fue admitida en una institución psiquiátrica estatal de larga duración para adultos, donde residió continuamente desde los 18 hasta los 26 años. Debido a un mandato estatal de reducción de las instituciones, fue dada de alta en un centro residencial comunitario donde residió de los 26 a los 34 años. Durante este tiempo, necesitó 18 hospitalizaciones psiquiátricas y finalmente fue readmitida en un hospital estatal donde ha residido continuamente desde los 34 a los 44 años.
Historia de medicación
La Sra. A recibió por primera vez haloperidol (20 mg diarios) a los 7 años. Antes de los 18 años, había sido tratada con haloperidol, flufenazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clorpromazina, mesoridazina y loxapina. La figura 1 resume la duración y las dosis de los medicamentos psicotrópicos prescritos durante las hospitalizaciones prolongadas en la edad adulta: clozapina, otros tres antipsicóticos atípicos, múltiples antipsicóticos típicos; litio; cuatro anticonvulsivos; cinco antidepresivos; y múltiples ansiolíticos. La clozapina se inició a la edad de 35 años con mediciones estables de WBC y ANC durante aproximadamente 3 años, pero con poco o ningún beneficio clínico. A la edad de 38 años, se suspendió la clozapina debido a una caída abrupta del recuento absoluto de neutrófilos (de 4,0 a 2,3/mm3), pero se reinició con éxito a la edad de 41 años con una eficacia mínima. La polifarmacia de dosis crecientes proporcionó un beneficio clínico poco claro.
Utilizando un registro de farmacia electrónico del hospital, se tabuló la dosis de cada medicamento psiquiátrico por semana. El eje X es la edad con cada año que comprende hasta 52 rebanadas finas y semanales. El eje Y muestra amplias clases de medicamentos y las secciones verticales dentro de cada clase muestran los medicamentos específicos. El color de cada sección vertical representa la relación entre la cantidad de fármaco prescrita y la «dosis diaria definida» especificada por la Organización Mundial de la Salud para cada fármaco (de rojo muy claro a rojo muy oscuro, con los dos colores más oscuros mostrando una relación >1 o superando esa dosis diaria definida). La Sra. A ha recibido ensayos sustanciales de: clozapina, otros tres antipsicóticos atípicos y múltiples antipsicóticos típicos (por historia, sólo se muestra la clorpromazina); litio; cuatro anticonvulsivos; cinco antidepresivos; y múltiples ansiolíticos. La flecha y la línea de puntos indican el momento aproximado de la reconceptualización.
Antecedentes médicos/quirúrgicos
Diabetes mellitus tipo 2, hipertensión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema dependiente, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipotiroidismo (en remisión), estreñimiento crónico, antecedentes de derrame pleural de pulmón derecho (resuelto), insuficiencia renal aguda atribuida a vancomicina y toxicidad por litio; cirugía para corregir el estrabismo.
Antecedentes familiares
La abuela materna fue diagnosticada de esquizofrenia y se suicidó.
Investigaciones de laboratorio
La tomografía computarizada de la cabeza sin contraste a la edad de 41 años fue anodina. Se mencionó un electroencefalograma anormal en sus notas de evolución, pero no había ningún informe disponible. Como se muestra en la Tabla 1, el funcionamiento cognitivo de la Sra. A fue evaluado31 entre los 6 y los 14 años, y se documentó ID con puntuaciones de CI en escala completa de 65-75. Evaluamos el funcionamiento cognitivo de la Sra. A a la edad de 44 años con la Escala de Inteligencia para Adultos Wechsler III32, y encontramos un CI verbal de 62, un CI de rendimiento de 56 y un CI de escala completa de 61 (Tabla S1). Estos valores son consistentes con la ID y parecen aproximadamente estables a lo largo del tiempo.
Examen físico
La Sra. A fue examinada por un neurólogo conductual (ML). Se presentó como una mujer con sobrepeso, con pelo claro liso, boca ancha, dientes torcidos y prognatismo maxilar, y estaba vestida de forma informal con ropa holgada. Se mostró cooperativa con el examinador, y con un comportamiento y afecto infantiles. Perseveraba sobre la comida, su apetito y los ruidos estomacales, y se puso ansiosa varias veces por si se perdía una comida. Hablaba claramente sin disartria y mantenía un buen contacto visual. Describió su estado de ánimo como «bastante bueno». Tenía una mirada fija ocasional; no estaba claro si era conductual, una crisis de ausencia o si respondía a estímulos internos. Negó tener alucinaciones auditivas o visuales.
Puntuó un 25/30 en el Mini Examen del Estado Mental33. Su intento de dibujar la esfera de un reloj mostró una planificación deficiente y unas manecillas mal colocadas. Fue capaz de identificar 2/5 emociones correctamente en la tarea de reconocimiento de emociones faciales de Penn34. Su lenguaje era fluido sin dislexia superficial; sin embargo, mostraba concreción y falta de atención a los detalles cuando describía una imagen común (un dibujo de la playa).
La exploración neurológica no era destacable, excepto por un ligero aumento del tono con aumento en las muñecas, reflejos tendinosos profundos simétricos y enérgicos con respuesta plantar muda, y temblor de acción leve sin dismetría en la prueba dedo-nariz. Tenía una marcha ligeramente ancha, era incapaz de caminar en tándem y tenía dificultades para ponerse de pie con los pies juntos.
Análisis genéticos
Se extrajo ADN genómico de una muestra de sangre venosa periférica y se obtuvieron genotipos de SNP de todo el genoma utilizando Illumina Global Screening Array (v1.0, GSA-24z1-0_C1) según protocolos estándar. Las CNVs fueron llamadas usando PennCNV35. Este análisis de grado de investigación identificó una gran deleción de alta confianza de una copia en 15q11.2, una región sólidamente asociada con el riesgo de múltiples trastornos del neurodesarrollo. La presencia de una NVC patogénica rara y clínicamente significativa se confirmó utilizando una matriz de hibridación genómica comparativa Agilent de grado clínico en un laboratorio con certificación CLIA (Allele Diagnostics, Spokane WA): una NVC de deleción en chr15:22.82-23.09 Mb (construcción genómica hg19), también conocida como síndrome de deleción 15q11.2 BP1-BP2 (Burnside-Butler)27,28. Las características clínicas encontradas en la Sra. A que eran consistentes con las reportadas en el síndrome de Burnside-Butler incluían retraso en el desarrollo psicomotor y del habla, ID, comportamiento impulsivo anormal (incluyendo pica), síntomas psicóticos y posibles convulsiones. Otras características incluían un historial de infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores, estrabismo y dentición irregular. Las pruebas CLIA encontraron una variante adicional de significado incierto (deleción de 698 kb en 2q12.3 desde chr2:108.54-109.24 Mb, hg19) que contiene seis genes codificadores de proteínas (SULT1C4, GCC2 y LIMS1 se expresan en el cerebro y SLC5A7, SULT1C3 y SULT1C2 no). Ninguno de estos genes se ha asociado con ningún trastorno psiquiátrico en los estudios más recientes de VNC raras o de asociación de todo el genoma.
Curso clínico
Justo antes de la participación de la Sra. A en el estudio genético, su equipo de tratamiento comenzó una reconceptualización de su diagnóstico y tratamiento. Desde el punto de vista farmacológico, el objetivo de la terapia era eliminar los medicamentos innecesarios que pudieran haber contribuido a la desregulación conductual o a la acatisia (es decir, minimizar las benzodiacepinas y los antipsicóticos típicos). Parecía beneficiarse de estas intervenciones; sin embargo, sólo podía participar parcialmente en las intervenciones conductuales debido a la falta de atención, los pensamientos obsesivos y el procesamiento cognitivo limitado. Se le administró un ensayo de un estimulante que fue bien tolerado y condujo a una mejora de la atención. Debido a los repetidos síntomas premenstruales del estado de ánimo, se empezó a tomar un anticonceptivo oral que, según ella y el personal, redujo la irritabilidad y la ansiedad.
Las intervenciones conductuales se centraron en los objetivos de reforzar las habilidades de adaptación, abordar la frustración con técnicas terapéuticas gestálticas y proporcionar un entorno consistente (las interrupciones aparentemente menores de su rutina diaria a menudo conducían a la suicidalidad y al empeoramiento clínico). La Sra. A se comprometió diariamente con su proveedor para establecer una alianza terapéutica y reforzar las estrategias básicas de afrontamiento. Dada su considerable ansiedad ante el cambio y su dependencia de la observación 1:1, se consideró que tal vez la mejor estrategia era explicar a la paciente que el 1:1 sería una intervención a largo plazo y que era poco probable que cambiara durante un tiempo considerable. La terapia se centró en estrategias para reforzar la independencia, como buscar apoyo, verbalizar sus dificultades y reflexionar sobre los aspectos positivos y negativos de sus actividades diarias. Se inició una reducción gradual de la asistencia 1:1 (por ejemplo, asistiendo a un grupo o actividad sin el personal 1:1), seguida de un aumento de la distancia con el personal 1:1, y estando sentada en la sala de día sin el personal durante períodos de tiempo incrementales. Aunque sigue habiendo episodios de arrebatos emocionales (por ejemplo, gritos y golpes en la cabeza que llevan a la observación del personal 1:1 y a la medicación de emergencia), éstos se han atenuado mucho. En el momento de redactar este informe, la Sra. A asistía regularmente a salidas recreativas en grupo y se estaba planificando el alta hospitalaria.
Con el permiso de la Sra. A, se informó al equipo de tratamiento de la deleción 15q11.2 (BP1-BP2). El equipo de tratamiento declaró que el conocimiento de la NVC patogénica rara proporcionó un apoyo temprano útil para su reconceptualización del diagnóstico primario de la Sra. A como DD e ID más generalizados que principalmente psicosis.