Resumen
La conectividad funcional cerebral (FC) se define como la coherencia en la actividad entre áreas cerebrales bajo una tarea o en el estado de reposo (RS). Mediante la aplicación de imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI), la FC de la RS muestra varios patrones que definen las redes cerebrales de la RS (RSNs) implicadas en funciones específicas, porque se sabe que la función cerebral depende no sólo de la actividad dentro de las regiones individuales, sino también de la interacción funcional de diferentes áreas en todo el cerebro. El análisis de regiones de interés y el análisis de componentes independientes son los dos métodos más aplicados para la investigación de las RS. La esclerosis múltiple (EM) se caracteriza por la existencia de múltiples lesiones que afectan principalmente a la sustancia blanca, lo que determina una desconexión tanto estructural como funcional entre diversas áreas del sistema nervioso central. El estudio de la RS FC en la EM tiene como objetivo principal comprender las alteraciones de la arquitectura funcional intrínseca del cerebro y su papel en la progresión de la enfermedad y el deterioro clínico. En este trabajo, examinaremos los resultados obtenidos por la aplicación de la RMf de la RS en diferentes fenotipos de esclerosis múltiple (EM) y las correlaciones de los cambios de la FC con las características clínicas en esta patología. El conocimiento de los cambios en la FC de la RS puede suponer un avance sustancial en el campo de la investigación de la EM, tanto con fines clínicos como terapéuticos.
1. Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria y degenerativa del sistema nervioso central (SNC). Se caracteriza por múltiples lesiones que afectan principalmente a la sustancia blanca, con la consiguiente desconexión estructural y funcional entre diversas áreas del SNC, dando lugar a una amplia gama de signos y síntomas.
La resonancia magnética funcional (RMf) durante la realización de diversas tareas ha proporcionado una gran cantidad de datos que muestran alteraciones funcionales en los pacientes con EM, generalmente interpretadas como cambios plásticos adaptativos destinados a limitar el impacto clínico de la enfermedad . Más recientemente, los estudios de fMRI durante el estado de reposo (RS) han permitido explorar la conectividad funcional (FC) del cerebro. Este aspecto es de especial interés en la EM, que se considera uno de los síndromes de desconexión. El estudio de la FC en RS en la EM tiene como objetivo principal comprender las alteraciones de la arquitectura funcional intrínseca del cerebro y su papel en la progresión de la enfermedad y el deterioro clínico. La fMRI de la RS puede utilizarse para identificar regiones cerebrales anatómicamente separadas, aunque funcionalmente conectadas, que configuran redes de RS específicas . A diferencia de la fMRI durante la ejecución de la tarea, la RS fMRI no está influenciada por el rendimiento de la tarea, que puede diferir de la de los sujetos sanos, especialmente en pacientes con discapacidad clínica.
En esta breve revisión vamos a explicar los aspectos fisiológicos que subyacen a la RS FC cerebral y a describir los enfoques metodológicos para analizarla. A continuación, nos centraremos en las aplicaciones de la RMf de la RS en varios fenotipos de la EM, considerando también las correlaciones entre el deterioro clínico y las alteraciones de la FC dentro y entre redes en la EM. Los cambios funcionales no representan necesariamente una neuroplasticidad adaptativa destinada a mantener una función normal a pesar de la afectación patológica generalizada del SNC; en algunos casos podrían representar un intento ineficaz o incluso de empeoramiento para compensar el daño tisular, es decir, una plasticidad desadaptativa. Las correlaciones entre los cambios en la FC y el nivel de deterioro clínico podrían ayudar a distinguir entre los cambios neuroplásticos beneficiosos y los no beneficiosos.
Por último, exponemos brevemente algunas de las direcciones más prometedoras para seguir investigando la FC de la RS en la EM.
2. Resonancia magnética de estado de reposo: Bases fisiológicas
La actividad cerebral se ha considerado normalmente como una respuesta a estímulos externos e internos, aunque también se ha demostrado una actividad organizada en reposo. La resonancia magnética funcional en estado de reposo (RS fMRI) se utiliza para analizar la coherencia funcional en la actividad de diferentes áreas cerebrales, es decir, la conectividad funcional, en reposo (RS FC). Esta técnica detecta fluctuaciones espontáneas de baja frecuencia (aproximadamente en el dominio de 0,01-0,1 Hz) de la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) que son temporalmente coherentes a través de redes anatómicamente separadas (RSNs) y que representan una actividad cerebral bien organizada . La señal BOLD, en la que se basa la RMNf, se debe a los cambios en la concentración de hemoglobina desoxigenada, un agente de contraste paramagnético endógeno, que da lugar a una disminución del campo magnético local que puede detectarse en las imágenes ecoplanares ponderadas en T2. Cuando se activa una zona del cerebro, el flujo sanguíneo cerebral y la velocidad aumentan en mayor medida que la extracción de O2 , elevando así el nivel de oxigenación de la sangre, lo que a su vez aumenta la señal de la RM. La señal BOLD refleja eventos biológicos y funcionales específicos y se cree que se debe al aumento de la actividad neuronal causado por una combinación de mecanismos biológicos, incluidos los efectos de los neurotransmisores, los iones y otros metabolitos . Sin embargo, aún no está claro si las fluctuaciones de la señal BOLD representan cambios en la fisiología cerebral que son independientes de la función neuronal o reflejan la actividad neuronal de base. Algunos estudios sugieren que las fluctuaciones de la RS son una propiedad intrínseca del cerebro, ya que persisten a través de condiciones como el sueño, la anestesia y la ejecución de tareas. Por otra parte, el origen neuronal de la actividad BOLD está respaldado por estudios basados en una combinación de fMRI y tomografía por emisión de positrones (PET), que pusieron de manifiesto la implicación de la materia gris (GM) solo en voxeles significativos , por estudios basados en una combinación de fMRI y electroencefalogramas, que revelaron una correlación entre la señal BOLD y la actividad eléctrica cortical , y por estudios que pusieron de relieve los cambios de RSN inducidos por enfermedades neurológicas .
3. Resting-State fMRI: Enfoques metodológicos
Para proporcionar el mejor escenario posible para los estudios de RS, se suele instruir a los sujetos para que permanezcan despiertos, tranquilos y quietos en el escáner, para que se fijen en un punto concreto o cierren los ojos, y para que intenten no pensar en nada. El uso de un campo magnético alto suele ser mejor, ya que permitiría detectar más fácilmente los cambios de señal, que son proporcionales al campo magnético principal, y separar más eficazmente las frecuencias de ruido de las RSN adecuadas debido a un tiempo de relajación corto . El objetivo de la aplicación de la RMf es detectar diferentes RSN e investigar su implicación en funciones específicas. Los dos métodos más comúnmente aplicados para la investigación de las RS son el análisis de la región de interés (ROI) y la investigación de todo el cerebro, este último consiste principalmente en el análisis de componentes independientes (ICA) . El análisis de la región de interés correlaciona el curso temporal de una región de interés predefinida con otros vóxeles cerebrales, según la detección de fluctuaciones BOLD coherentes. Sin embargo, este enfoque está limitado por la relativa arbitrariedad de la selección del ROI. Por el contrario, el ICA es un enfoque basado en los datos de todo el cerebro, diseñado para separar una señal multivariante en sus subcomponentes, proporcionando así una única señal a partir de un complejo de señales. El ICA se utiliza sin ninguna hipótesis a priori y asumiendo la independencia estadística de las fuentes y la señal BOLD se descompone en mapas espacial y temporalmente distintos con sus propios cursos temporales. Cada mapa puede interpretarse como una red de regiones cerebrales que comparten fluctuaciones BOLD similares en el tiempo. Una cuestión que hay que tener en cuenta a la hora de detectar las RSN, utilizando el análisis regional o de todo el cerebro, es la presencia de posibles artefactos relacionados con el movimiento y con el ruido fisiológico, es decir, los ciclos cardíacos y respiratorios . No obstante, se ha demostrado una diferencia de frecuencia entre las RSN y el ruido, caracterizándose las primeras por fluctuaciones de 0,01-0,1 Hz y las segundas por fluctuaciones de 0,3-1 Hz . Dada la importancia de eliminar las señales de confusión para mejorar la calidad de los datos , las señales de ruido son ahora comúnmente controladas por medio de un software específico que corrige retrospectivamente los datos de fMRI . Del mismo modo, otras fuentes de ruido específicas de la región, como las señales de la materia blanca (WM) y del líquido cefalorraquídeo (CSF), deben ser consideradas y eliminadas durante el análisis , ya que la señal BOLD en estas regiones es más susceptible a los artefactos que en la GM cortical . A pesar de todas las cuestiones técnicas que conlleva la recogida de datos BOLD de la RS, todavía no se ha alcanzado un consenso sobre la necesidad de una configuración experimental precisa . Sin embargo, la detección de muchos sistemas neuroanatómicos cuya actividad espontánea es consistente ha llevado a la identificación de RSN funcionales específicos . Los más conocidos de estos sistemas son las redes de modo por defecto, sensoriomotoras, de atención dorsal, visuales, de función ejecutiva, auditivas, frontoparietales lateralizadas, de saliencia, cerebelosas y de ganglios basales (ver Figura 1). Recientemente, también se han demostrado cambios en las métricas de la FC a lo largo del tiempo, dando lugar a la caracterización de la FC dinámica. La literatura emergente, mediante el uso de nuevas técnicas de análisis, es decir, el análisis de ventana deslizante, el análisis de coherencia de frecuencia temporal y la estrategia de regresión de parámetros variables en el tiempo basada en mínimos cuadrados, sugiere que las métricas de FC dinámicas pueden proporcionar la existencia de cambios en los patrones de actividad neuronal macroscópica probablemente relacionados con las condiciones de comportamiento. Sin embargo, siguen existiendo limitaciones relacionadas con el análisis y la interpretación y todavía no está claro si la FC dinámica consiste en la recurrencia de múltiples patrones discretos o es una simple variación de patrones a lo largo del tiempo .
Se sabe que la función cerebral depende no sólo de la actividad de las regiones individuales, sino también de la interacción funcional de diferentes áreas en todo el cerebro a través de los llamados conectomas . Los conectomas son proyecciones axonales que permiten la comunicación funcional entre regiones cerebrales anatómicamente separadas. Recientes técnicas de procesamiento permiten investigar las conexiones funcionales a gran escala, lo que permite crear un gráfico matricial de la conectividad cerebral. La conectividad de la red a gran escala suele representarse como un gráfico formado por regiones cerebrales (nodos) que están interconectadas (aristas). Muy brevemente, tras una definición inicial de los nodos, se computa una matriz de conexiones funcionales entre nodos, aunque sólo se clasifican como bordes las conexiones superiores al umbral de configuración. La conectividad funcional se proporciona como un coeficiente de correlación estadística de la coherencia de la señal BOLD entre diferentes redes . La estructura de una red puede diseñarse según las características de ciertos valores del gráfico, como el coeficiente de agrupación, la longitud del camino, la centralidad, el grado y la modularidad de un nodo, destacando así un patrón de organización específico . Se ha demostrado que la conectividad global de las redes cerebrales presenta una organización de mundo pequeño que dista mucho de ser aleatoria, caracterizada por un alto nivel de conexiones locales entre nodos y una longitud de camino muy corta que configura el llamado «hub» y una baja presencia de conexiones largas entre hubs; esta organización de la red eleva la eficiencia y reduce sustancialmente la redundancia . También se ha demostrado la organización denominada «rich-club», que consiste en la presencia de hubs de alto orden más densamente conectados . El fenómeno del club de ricos proporciona información importante sobre la estructura de orden superior de una red, en particular sobre la jerarquía y la especialización.
Las patologías neurológicas pueden cambiar las interacciones de los nodos, interrumpiendo así la integración de los sistemas y perjudicando su funcionamiento.
4. Resonancia magnética de estado de reposo: Aplicación en la Esclerosis Múltiple
Los avances en la comprensión de la FC y el papel de sus alteraciones en la fisiopatología del cerebro humano vienen dados por el estudio de enfermedades como la EM. De hecho, la EM se caracteriza por un daño especialmente extendido y severo que afecta principalmente a la sustancia blanca y que puede causar alteraciones de la FC secundarias a la desconexión estructural entre los nodos de la RSN.
Las anomalías de la RSN se han encontrado en casi todos los fenotipos de la esclerosis múltiple (EM) .
La FC es mayor en áreas cerebrales específicas de muchos RSNs en pacientes con síndrome clínicamente aislado (SCA) que en sujetos sanos (HS) o en pacientes con EM remitente-recurrente (EM-RR), aunque el volumen del GM y la integridad de la WM están preservados . Estos resultados sugieren que la coherencia de la actividad cerebral aumenta en la fase más temprana de la enfermedad, probablemente como un fenómeno compensatorio, y se pierde posteriormente en la fase tardía de la enfermedad como resultado de la progresión del daño estructural. Sin embargo, todavía no se ha llegado a un acuerdo sobre el significado real de los cambios de la RMf en la EM temprana: aunque sigue prevaleciendo la hipótesis compensatoria, un único estudio informó de valores globales más bajos de la coherencia temporal en pacientes con SCA.
Los resultados de la RMf de la RS sólo fueron parcialmente concordantes cuando se estudiaron sujetos con EM RR, probablemente debido al amplio espectro de características clínicas que son peculiares de este fenotipo, así como a los diferentes enfoques metodológicos. Se encontraron anomalías generalizadas de la FC en los sujetos con EM RR: algunos estudios señalaron un aumento significativo de los niveles de conectividad global y otros informaron de una disminución de la FC . La reducción de la FC está en consonancia con los resultados de los estudios de perfusión PET y MRI, que han mostrado un hipometabolismo e hipoperfusión cerebral difusos en esta condición, probablemente debido a la acumulación progresiva de daño estructural. El aumento de la FC, en cambio, es un hecho más complejo; aunque generalmente se considera un intento adaptativo de compensar el daño tisular, no se puede descartar por completo la hipótesis alternativa de que el aumento de la FC pueda representar una plasticidad desadaptativa o un epifenómeno del proceso patológico . Por último, algunos estudios encontraron que redes específicas, es decir, la RSN talámica y la DMN, pueden mostrar tanto conexiones significativamente más débiles con algunas regiones cerebrales como conexiones más fuertes con otras, sugiriendo así que existe una redistribución de la conectividad, además de una tendencia general de aumento o disminución global de la FC en la EM.
Sólo unos pocos estudios se centraron en fenotipos de EM progresiva. En un trabajo reciente que exploró la alteración de la FC en la EM RR y secundaria progresiva (SP), los autores encontraron un aumento de la FC en ambos grupos de pacientes; sin embargo, también se observaron cambios específicos en cualquier dirección entre los grupos de EM RR y SP. Curiosamente, estos cambios en la FC parecen ser paralelos al estado clínico de los pacientes y a la capacidad de compensar la gravedad de las discapacidades clínicas/cognitivas, apoyando el papel compensatorio de la reorganización funcional.
En un estudio que incluía a pacientes con EM primaria progresiva (PP) y SP, en comparación con la HS, se encontró que la FC estaba disminuida en algunas áreas de la DMN en ambos grupos de pacientes; la FC en los componentes anteriores de la DMN estaba correlacionada con el deterioro cognitivo. Cuando se compararon los pacientes con EM SP y PP, se encontró una mayor FC en el córtex cingulado anterior en SP.
Tomados en conjunto, estos resultados muestran que no hay una relación directa entre los cambios en las RSN y el fenotipo clínico, lo que sugiere un papel decisivo de las características clínicas y genéticas específicas de los sujetos individuales en la determinación de la respuesta funcional a la enfermedad.
5. Cambios en la conectividad funcional por fMRI y su correlación con la discapacidad clínica
5.1. Conectividad dentro de la red
Las correlaciones de los cambios de la FC dentro de la red con los parámetros clínicos de la EM se han comunicado ampliamente en la EM . Aunque se ha demostrado la capacidad de la RMf de RS para detectar la reorganización funcional del cerebro en la EM, el papel de las alteraciones de la FC en la patogénesis de la EM, así como la posible relación entre la reorganización de la red en estado de reposo y la discapacidad clínica, sigue sin entenderse completamente.
Se ha informado repetidamente de una correlación negativa entre la fuerza de la FC y el deterioro clínico; pocos estudios informaron de una correlación positiva entre la fuerza de la FC y el deterioro clínico . Los resultados discordantes entre los estudios pueden deberse no sólo a las diferencias en las poblaciones de pacientes y en el análisis de los datos, sino también a la función clínica considerada y a las RSN específicas analizadas.
Con respecto a las correlaciones entre la red motora y la discapacidad clínica, un trabajo reciente reveló una asociación entre la reducción de la conectividad dentro de la red motora y los niveles más altos de gravedad de la enfermedad en pacientes con EM RR, apuntando así a la posibilidad de que los cambios en el estado de reposo puedan servir como un biomarcador de la progresión de la enfermedad . Por otro lado, el aumento de la conectividad en el área premotora izquierda se asoció con una mayor discapacidad clínica en la EM RR, aunque no en la EM SP. Este hallazgo sugiere que incluso si la progresión de la enfermedad está relacionada con la alteración de la FC dentro de la red motora, el aumento de la FC en áreas motoras específicas puede representar un intento de compensar el deterioro funcional, al menos en la EM RR.
En cuanto a las correlaciones entre las alteraciones de la FC y el rendimiento cognitivo, que resulta de la interacción de varias funciones cerebrales complejas implicadas en la cognición, es decir, la memoria de trabajo, la atención y la función ejecutiva, la interpretación de los resultados es más compleja. El aumento, la disminución y el aumento y la disminución de la FC dentro de las redes de atención sostenida se asociaron con el rendimiento cognitivo en la EM. La disminución de la FC en los componentes anteriores de la DMN se correlacionó con la acumulación de déficits cognitivos en pacientes con EM progresiva. Bonavita et al. confirmaron la disfunción anterior de la DMN también en la EM RR; además, descubrieron que los pacientes con EM RR también mostraban un aumento de la FC en los componentes posteriores de la DMN, que era más pronunciado en los pacientes cognitivamente preservados. Un estudio reciente sobre un grupo heterogéneo de EM ha demostrado que la disminución del rendimiento cognitivo va acompañada de una reducción de la FC en todas las RSN principales y también está directamente relacionada con el daño cerebral . Por otra parte, otro estudio sobre la EM RR, centrado en el RSN talámico, informó de una disminución del rendimiento asociada a un aumento de la FC, lo que sugiere que los cambios neuroplásticos son incapaces de compensar totalmente la disfunción cognitiva.
En conjunto, estos resultados demuestran que la reorganización del RSN está estrechamente asociada a la discapacidad cognitiva en la EM. Sobre la base de esta fuerte asociación, los cambios en la FC se han propuesto como prometedores marcadores sustitutos de la carga de la enfermedad, así como herramientas útiles para supervisar las estrategias de rehabilitación en la EM. De hecho, se ha demostrado que la rehabilitación cognitiva se correlaciona con los cambios en la FC de la RS de las regiones cerebrales que sirven a las funciones entrenadas.
5.2. Conectividad de redes a gran escala
Los estudios de conectividad de redes a gran escala se han aplicado en la EM con el intento de dar una visión global de los patrones distribuidos de las anormalidades de la FC también en relación con el daño estructural y la discapacidad.
Se han demostrado anormalidades en la FC de las redes a gran escala en pacientes con EM, con la desconexión que parece ser proporcional a la extensión de las lesiones y correlacionada con la gravedad de la discapacidad . La implicación de la desconexión de las RSN en la EM está muy extendida e incluye anomalías en la función de las redes motoras, sensitivas, visuales y cognitivas . La FC suele estar disminuida en todo el cerebro. Por ejemplo, se ha demostrado que la disminución de la FC en las regiones subcorticales y corticales y en las conexiones contralaterales está relacionada con la carga de la lesión y es capaz de discriminar a los pacientes con EM de los controles con una sensibilidad del 82% y una especificidad del 86% . Además, la FC en las redes atencionales es más fuerte en los pacientes con preservación cognitiva que en los pacientes con deterioro cognitivo y se correlaciona con un menor daño estructural . También se encontró una menor integración funcional entre áreas separadas en las primeras etapas de la EM. Estos resultados sugieren que la desconexión funcional es paralela tanto al daño estructural como al deterioro clínico.
Por el contrario, un mayor grado de conectividad entre las RSN asociadas a las funciones visuales se correlaciona con una mayor carga de la enfermedad a pesar de la reducción de la conectividad dentro de la red en otras áreas . Este hallazgo puede interpretarse como un evento focalizado dentro de un marco de reorganización global de la FC cerebral en el curso de la enfermedad. Esta hipótesis se ve apoyada por el hallazgo de una redistribución de la modularidad generalizada en la EM, con algunas RSN que muestran una conectividad disminuida, debido en parte también a la carga de la lesión y al deterioro clínico, y otras que muestran una conectividad aumentada.
El análisis de la conectividad a gran escala, cuando se aplica en los pacientes en comparación con los controles, puede poner de manifiesto las diferencias en la organización funcional de la red cerebral completa entre los dos grupos. En consecuencia, la FC a gran escala se ha propuesto como una herramienta prometedora para discriminar a los sujetos con EM de los de HS, para comprender el sustrato funcional de la discapacidad clínica y para controlar los efectos de las terapias. Sin embargo, se necesitan más estudios para aclarar el significado propio de estos cambios y si las modificaciones funcionales limitan el impacto clínico de la enfermedad o, por el contrario, son un biomarcador de la gravedad de la misma.
6. Discusión y direcciones futuras
La técnica de RMNf permite detectar la conectividad funcional cerebral en todo el cerebro. Su aplicación en patologías neurológicas, es decir, en la EM, puede proporcionar información valiosa sobre los cambios neuronales que se producen tras el daño, ayudando así a comprender la fisiopatología de la enfermedad y los posibles enfoques terapéuticos. Las anormalidades de conectividad generalizadas son evidentes tanto dentro de las RSN como entre ellas en los pacientes con EM, pero, desafortunadamente, los resultados no siempre son concordantes y el significado de los cambios de la fMRI en la EM no está completamente claro. Además, los estudios de RMf de las RS están limitados por la interferencia de los artefactos de ruido, como los eventos respiratorios o cardíacos, que pueden ser parcialmente responsables de estas incongruencias y también pueden explicar, al menos en parte, los resultados discordantes de la RMf en fenotipos similares de EM en diferentes estudios . Otro problema que puede afectar a la homogeneidad de los resultados puede atribuirse a las diferencias entre los pacientes, es decir, en términos de duración de la enfermedad, dentro de la misma cohorte, o entre cohortes con un fenotipo de enfermedad similar. Este problema también puede influir en las correlaciones entre los resultados de la FC y las medidas conductuales, ya que no siempre muestran las mismas direcciones. En consecuencia, la importancia de las alteraciones de la fMRI en la patología neurológica, en términos de mecanismos compensatorios o desadaptativos, aún está por aclarar. A pesar de algunos resultados discrepantes, se ha informado repetidamente de un aumento de la FC en las RSN y se ha interpretado como una reorganización cerebral adaptativa; esta hipótesis está respaldada por el hecho de que el aumento de la conectividad de las RS en pacientes con EM suele producirse en áreas cerebrales con amplias conexiones corticales . Sin embargo, este fenómeno adaptativo puede ser un proceso finito que está presente en las primeras fases de la enfermedad, pero que se pierde en fases más avanzadas, cuando el daño estructural y el deterioro clínico son demasiado graves para ser compensados. De hecho, el aumento del acoplamiento funcional entre algunas áreas de la red motora que es paralelo al aumento de la discapacidad parece estar limitado a la etapa RR de la enfermedad y se pierde en las etapas más avanzadas ; de manera similar, la FC en algunas regiones de la DMN es mayor en los pacientes con EMR cognitivamente preservados que en los cognitivamente afectados .
La caracterización de la dinámica de la RS , el análisis teórico de grafos para estudiar las propiedades de las redes cerebrales , y la integración de los datos de la fMRI de la RS con otras técnicas, es decir, la estimulación magnética transcraneal y la PET, podrían proporcionar en un futuro próximo nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la EM con fines clínicos y terapéuticos.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este artículo.