¿Qué son los anticuerpos de los camélidos?

Por Deepthi Sathyajith, M.Pharm.Revisado por el Dr. Tomislav Meštrović, MD, Ph.D.

La estructura única de estos anticuerpos de cadena pesada (HCAbs) despertó el interés de varios investigadores por su aplicación en diversos campos científicos y terapéuticos – como la obtención de imágenes celulares in vivo y la terapéutica con anticuerpos en la terapia del cáncer.

Descubrimiento de los anticuerpos de camélidos

Los anticuerpos de camélidos fueron descubiertos accidentalmente a finales de la década de 1980 por un grupo de estudiantes que trabajaban en el laboratorio del profesor Raymond Hamers en Bruselas, Bélgica. Se analizaron las moléculas de inmunoglobulina-G (IgG) totales y fraccionadas aisladas del suero de un camello dromedario con la intención de desarrollar un kit de serodiagnóstico que pudiera ayudar a detectar la infección por tripanosomas en búfalos de agua y camellos.

Durante el análisis, los estudiantes se dieron cuenta de que los anticuerpos presentes en el camello no tenían la estructura habitual y contenían un dominio de unión al antígeno HCAb que posteriormente se denominó dominio VHH. Este VHH se encuentra en un único tramo de aminoácidos y puede reconocer antígenos de hasta 12 a 15 kilodaltons (kDa).

El descubrimiento de los anticuerpos de camélidos condujo al uso generalizado de estos anticuerpos en la investigación biotecnológica, principalmente debido a la relativa facilidad con la que estos anticuerpos podían ser manipulados. Se están llevando a cabo varios estudios preclínicos y clínicos, como el efecto de los anticuerpos de camélidos como reactivos de imagen o para estudios terapéuticos contra la agregación plaquetaria, la infección por el virus sincitial respiratorio (VRS), las toxinas del veneno, la artritis reumatoide, pero también como nanocuerpos radiomarcados.

Propiedades de los anticuerpos de camélidos

Los anticuerpos de camélidos son muy específicos y tienden a mostrar un comportamiento monomérico estricto, junto con una alta termoestabilidad y una buena solubilidad. Además, su tamaño relativamente pequeño permite una fácil ingeniería genética, lo que reduce el coste global de producción.

Estos VHHs tienen una buena tasa de penetración en los tejidos y una baja inmunogenicidad – por lo tanto, se utilizan para dirigirse a epítopos antigénicos a los que es difícil que accedan las moléculas grandes (como los anticuerpos monoclonales convencionales). Esta capacidad de los anticuerpos contra camélidos de reconocer epítopos crípticos los hace ideales como inhibidores de enzimas o para el diagnóstico de infecciones.

La vida relativamente corta de los anticuerpos contra camélidos es útil en la obtención de imágenes de tejidos enfermos que requieren una rápida eliminación. La vida útil puede aumentarse para mejorar el comportamiento farmacocinético utilizando opciones como la fusión de los VHH con una fracción de albúmina anti-suero o albúmina sérica.

Producción de anticuerpos de camélidos

Los anticuerpos completamente funcionales se producen eficientemente sólo en células de mamíferos, y la glicosilación apropiada de estos anticuerpos es extremadamente importante para ejercer la actividad terapéutica requerida. Sin embargo, los sistemas de producción microbiana como Escherichia coli (E. coli), los hongos filamentosos o las levaduras se utilizan para la producción económica y a gran escala de anticuerpos.

En general, los VHH pueden producirse bien en los microorganismos, pero el nivel de producción depende de los patrones de secuencia de los VHH. Sagt y sus colegas han informado de un aumento en la producción de VHH en la levadura debido a la presencia de un sitio potencial de glicosilación ligado a N.

Además, los estudios sobre la levadura de panadería han demostrado que la producción de VHH en la levadura puede incrementarse hasta cinco veces mediante la adición de etanol y la suplementación del medio de crecimiento con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol o casaminoácidos.

En otro estudio de investigación, se produjo una reducción de la producción de VHH debido a la presencia de cisteínas C-terminales no apareadas. El barajado del ADN también mejora la producción de VHH por evolución molecular aleatoria.

Al utilizar varios formatos de expresión, los VHH monovalentes pueden fusionarse genéticamente en dos o más VHH para mejorar la afinidad funcional. Zhang et al desarrollaron anticuerpos recombinantes pentaméricos, también conocidos como pentabodies, mediante la unión de VHH a las subunidades B de una toxina de E. coli. Se observó que esta unión era tan fuerte que daba lugar al autoensamblaje del VHH en un homopentámero.

Aplicaciones terapéuticas e investigación futura

Hasta hace poco, las aplicaciones terapéuticas de los anticuerpos VHH eran limitadas, ya que no podían reclutar las funciones efectoras esenciales de los anticuerpos (como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la citolisis dependiente del complemento) que se requieren para la correcta glicosilación del segundo dominio constante de cadena pesada (CH2).

Por lo tanto, la producción de anticuerpos funcionales sólo podía lograrse en células eucariotas superiores. Sin embargo, investigaciones recientes han hecho posible el desarrollo de anticuerpos funcionales en (P. pastoris). Este microorganismo es una levadura metilotrófica conocida por su capacidad de producir proteínas recombinantes en cantidades de un gramo en un litro de cultivo.

En conclusión, los VHH de camélidos son adecuados para una gran variedad de aplicaciones terapéuticas, por ejemplo, en la enfermedad del sueño, la diarrea infantil causada por el rotavirus, la fiebre aftosa, la sepsis, la artritis reumatoide, los trastornos cerebrales, las enfermedades neurodegenerativas, etc. Los VHH son especialmente eficaces como inmunoterapia oral en la diarrea debido a su capacidad para soportar valores extremos de pH.

Los esfuerzos de investigación recientes se centran ahora en el desarrollo de nanocuerpos que no requieren funciones efectoras y que tienen efectos secundarios mínimos en comparación con los anticuerpos enteros convencionales.

Más información

• Todo el contenido sobre camélidos
• Anticuerpos contra camélidos para el tratamiento de las alergias
• Anticuerpos contra camélidos – Ventajas y limitaciones
• Estructura de los Anticuerpos
• Desarrollo de nanocuerpos

Citaciones