Casi un tercio de los 7.250 millones de habitantes del planeta, incluidos unos 60 millones de personas en Estados Unidos, están infectados crónicamente por el protozoo Toxoplasma gondii. Un sistema inmunitario que funciona puede mantener el parásito bajo control, por lo que sólo una minoría de los infectados presenta síntomas significativos. Pero cuando una mujer desprevenida se infecta durante el embarazo y transmite el parásito al feto, las consecuencias pueden ser profundas.
Incluyen daños devastadores en el cerebro, el sistema nervioso y los ojos. Ahora hay cada vez más pruebas de que algunas personas, quizá muchas, tienen síntomas más sutiles desencadenados por la infección. Tal vez la respuesta inmunitaria, aunque mantiene a raya a los parásitos, provoca daños colaterales en otros lugares. O quizá los parásitos, que producen el neurotransmisor dopamina e interactúan con las células que infectan, modifican el comportamiento de su huésped.Hemos planteado una gran pregunta a una de las principales autoridades en materia de Toxoplasma gondii y toxoplasmosis, la doctora Rima McLeod, profesora de oftalmología &ciencia visual y pediatría y directora médica del centro de toxoplasmosis de la Universidad de Chicago: ¿Qué creemos que ocurre cuando miles de millones de personas pasan por la vida con una infección cerebral parasitaria?
Para empezar, ¿qué es el Toxoplasma gondii?
Rima McLeod: El Toxoplasma gondii es un parásito microscópico relacionado con el parásito que causa la malaria. Tiene varias etapas del ciclo vital.
Se trata de un parásito con igualdad de oportunidades. Infecta a personas de todo el mundo, sin respetar lugar, etnia o estatus socioeconómico, aunque la genética del huésped juega un papel importante en las manifestaciones de la infección.
¿Y qué pasa con la toxoplasmosis?
La toxoplasmosis se refiere a las enfermedades causadas por este parásito. Debería decir parásitos. Estamos aprendiendo que los parásitos genéticamente diferentes difieren en las enfermedades que causan, a menudo variando por la ubicación geográfica. Por ejemplo, diferentes tipos genéticos de parásitos están presentes en diferentes regiones climáticas de los EE.UU., causando diferente gravedad de la enfermedad.
El parásito puede causar la enfermedad en su forma aguda y activa cuando la adquieren los niños mayores y los adultos. A veces daña el ojo y, ocasionalmente, el corazón o el cerebro, o provoca un aumento de los ganglios linfáticos. Es la causa infecciosa más común de destrucción del fondo del ojo. Después se vuelve latente, pero puede recrudecer en su forma activa destructiva cuando el sistema inmunitario no es normal, como en las personas con enfermedades malignas o SIDA o durante un tratamiento que suprime el sistema inmunitario. En ese caso, el parásito puede dañar el cerebro u otros órganos.
Cuando una mujer adquiere la infección por primera vez mientras está embarazada y transfiere el parásito a su feto, se produce una infección parasitaria congénita. Puede ser una enfermedad terrible cuando no se trata o se detecta demasiado tarde. En ese caso, puede provocar la pérdida de la vista, una grave inflamación cerebral y daños neurológicos permanentes.
Incluso cuando no hay síntomas graves al nacer, puede pasar de la fase latente a la activa y causar nuevos daños en el ojo y el cerebro. Por eso es tan importante la detección de la infección en las mujeres embarazadas.
¿Cómo se contrae la infección?
Toxoplasma gondii puede infectar a la mayoría de los animales de sangre caliente, incluidos los humanos, pero el principal huésped en el que se produce el intercambio genético son los gatos. Los humanos pueden adquirir la infección al comer carne poco cocinada o al ingerir ooquistes excretados por los gatos, en verduras sin lavar, por ejemplo, o en agua contaminada. El contacto no reconocido con los ooquistes puede producirse fácilmente, ya que un gato infectado de forma aguda puede excretar hasta 500 millones de ooquistes de Toxoplasma en dos semanas. Incluso un ooquiste es infeccioso. Estos sobreviven en el suelo húmedo y cálido y en el agua durante un año. Un estudio de la Universidad Johns Hopkins descubrió que la carga anual de ooquistes medida en encuestas comunitarias es de tres a 434 ooquistes por pie cuadrado. Esas cifras aumentan mucho, añaden, «en zonas donde los gatos defecan selectivamente». Por eso la infección es tan común.
OK. Eso es inquietante. ¿Qué sucede cuando alguien ingiere algunos ooquistes?
T. gondii es un parásito obligatoriamente intracelular. Eso significa que debe infectar las células del huésped para sobrevivir. Las células en las que prefiere vivir, cuando está en estado latente, son las del cerebro y la retina, en la parte posterior del ojo. Infecta y luego se esconde y se replica lentamente dentro de esas células. Se trata de una infección crónica que dura toda la vida.
¿Qué ocurre con las personas inmunológicamente normales y que no estuvieron expuestas antes de nacer y que adquieren los parásitos más adelante?
Muchos médicos han considerado estos casos latentes o asintomáticos como clínicamente insignificantes. En mi grupo de investigación y en mi laboratorio, nos hemos centrado en la biología de las infecciones activas, especialmente en los niños, y en la mejor manera de prevenirlas o tratarlas. Sin embargo, durante más de una década se han realizado múltiples estudios sobre cambios sutiles, o no tan sutiles, en el comportamiento de los animales asociados a la infección latente por T. gondii. Los ratones y las ratas infectados, por ejemplo, pierden su aversión al olor de los gatos, especialmente a la orina de éstos. Esta llamada atracción felina fatal es peligrosa para cualquier roedor que se haya vuelto intrépido por la infección; facilita que los gatos los atrapen y se los coman. Pero beneficia a los gatos, que adquieren una comida fácil, y ayuda a los parásitos, que ganan un nuevo reservorio.Descubrimos que los ratones infectados crónicamente tienen cambios de comportamiento adicionales, como congelarse en un campo abierto, asearse peor, perder el equilibrio y disminuir la fuerza de agarre. Estos comportamientos son típicos del envejecimiento no saludable. Los cerebros de los ratones infectados crónicamente son más pequeños que los de los controles normales. Encontramos parásitos en quistes dentro de las neuronas que habían formado sinapsis. También vemos un proceso inflamatorio, especialmente dentro y junto a la parte del cerebro asociada a la memoria.
¿Existe un equivalente humano a estos cambios de comportamiento?
Antes tenía mis dudas, pero ya no estoy tan seguro de que este cambio de comportamiento implique sólo a los roedores. Un estudio reciente de Stanford mostró cambios en las moléculas del sistema inmunitario en la sangre de mujeres embarazadas infectadas crónica y agudamente que no estaban presentes en los controles emparejados no infectados. Un grupo de la Universidad Johns Hopkins descubrió déficits de memoria sutiles pero específicos en jóvenes profesionales que tenían anticuerpos contra el parásito, en comparación con los controles emparejados.Varios equipos de investigación han buscado efectos en la personalidad o el comportamiento en humanos. Estos grupos han descubierto que los pacientes con esquizofrenia o trastorno obsesivo-compulsivo son estadísticamente más propensos a tener una infección por T. gondii. Los hombres infectados tienen tiempos de reacción más lentos y más del doble de accidentes de tráfico. También hay asociaciones de tener anticuerpos contra el parásito con la enfermedad bipolar, el comportamiento suicida, incluso una disposición optimista, posiblemente relacionada con los efectos del parásito en la dopamina. Un análisis realizado en 2012 en Francia, donde se estima que el 43% de las personas son portadoras de T. gondii, concluyó que los hombres con una infección latente tienden a ser «más dogmáticos, menos seguros de sí mismos, más celosos, menos impulsivos y más ordenados que los hombres no infectados». Las mujeres infectadas parecían más cálidas, más concienzudas, más persistentes, más inseguras y más santurronas»
¿Cómo se mide la santurronería?
No sé qué pensar de eso, ni de los muchos estudios de asociación, porque es difícil saber qué fue primero: la infección o el rasgo. Hay un científico que cree que es un ejemplo en primera persona. El investigador checo Jaroslav Flegr, profesor de la Universidad Carolina de Praga, habla y escribe sobre los cambios que notó en su propio comportamiento tras adquirir una infección por T. gondii. Ha afirmado que las infecciones latentes por Toxoplasma hicieron que los hombres fueran más propensos a retraerse, a volverse hostiles o antisociales, o directamente «cascarrabias». Las mujeres infectadas, en cambio, buscan consuelo a través de los vínculos sociales y la crianza. Se inclinan por atender y entablar amistad. Se sabe que Flegr las compara con «gatitas sexuales». No me preguntes cómo se relaciona eso con la santidad. Este tipo de información está en la literatura, pero no se ha demostrado definitivamente como causa y efecto en la actualidad.
De nuevo, el comportamiento de santurronería puede ser difícil de medir, ¿no?
Exactamente, por lo que nuestro laboratorio prefiere centrarse en la comprensión de cómo T. gondii hacer su daño, los genes que inician este proceso, así como los que protegen contra la infección por Toxoplasma. Queremos desarrollar medicamentos para curarla y fabricar una vacuna para prevenirla. Nuestro objetivo a largo plazo ha sido comprender esta enfermedad para mejorar el tratamiento y los resultados.En el proceso de nuestros estudios genéticos, sin embargo, nos hemos topado con múltiples conexiones entre las vías genéticas que ayudan a controlar la infección por T. gondii y las implicadas en las enfermedades neuroconductuales y la neurodegeneración. Cada vez sospecho más que este parásito -mediante la respuesta del sistema inmunitario y las interacciones directas de los parásitos con las células madre y diferenciadas de las neuronas del huésped- influye en las mismas vías que las asociadas a los trastornos neurológicos, como la enfermedad de Alzheimer y posiblemente el autismo. Y apunta a pistas sobre cómo el parásito podría contribuir a esas enfermedades en el caso de algunas personas genéticamente susceptibles expuestas a ellas.
¿Cómo hicieron la conexión?
Examinamos detenidamente los genes que intervienen en la protección de un huésped frente a este parásito. Un estudio realizado en 2006 en Francia identificó una pequeña región en el cromosoma 10 de la rata, ahora llamada Toxo1. Esta región contiene unos 30 genes. Descubrieron que algunos de esos genes desempeñan un papel central en la prevención de la proliferación y propagación del parásito en las células de la rata. Curiosamente, los genes que protegen contra la Toxo proceden de ratas Lewis, un animal estándar, dócil y experimental criado durante generaciones en el laboratorio. Los genes que no evitan la toxoplasmosis son comunes en las ratas marrones de Noruega, los tipos duros, a los que mucha gente se refiere como «ratas de alcantarilla». En ese momento, nuestros colegas en Francia, en las universidades de Grenoble y Toulouse, estaban teniendo dificultades para determinar qué genes de la región podrían ser cruciales en esto. Su trabajo en ratas nos llevó a buscar similitudes en la región del gen en los seres humanos. Esto puso en marcha nuestros estudios para rastrear un conjunto similar de genes, con algunas diferencias significativas, en el cromosoma 17 humano.Nuestras décadas de trabajo con pacientes nos dieron una gran ventaja. Seguimos a unas 250 familias, cada una de las cuales incluye a una madre, un padre y un hijo infectado por Toxoplasma en el útero. En unas 20 de esas familias, tenemos grupos de gemelos que estuvieron expuestos juntos. En algunos casos tenemos gemelos idénticos, ambos muy enfermos, con las mismas manifestaciones de la infección. En otros casos, los síntomas son mínimos. En los casos de gemelos no idénticos, a veces uno de los pares está profundamente afectado y el otro parece normal. Por lo tanto, sabemos que la herencia de variantes genéticas protectoras o de susceptibilidad de la madre y el padre puede marcar la diferencia. Ahora estamos estudiando detenidamente cada uno de esos genes y otros adicionales.
¿Qué hacen estos genes y qué han aprendido? Acabamos de publicar un artículo sobre ALOX12 en la revista Infection and Immunity. Todavía estamos estudiando todos los genes, pero los resultados son fascinantes. Hemos utilizado un enfoque de genes candidatos. Los dos primeros genes que examinamos, uno de cada extremo de la región de Toxo1, tenían variaciones que se correlacionan a un alto nivel con la susceptibilidad o la resistencia. Anteriormente, habíamos encontrado esto en el gen de la parte inferior de la región, conocido entonces como oruga. En este trabajo, lo encontramos en un gen situado en la parte superior de la región, llamado ALOX12. Se trata de un gen de muerte celular.
Técnicamente, es una lipoxigenasa que añade un oxígeno tóxico e inestable al 12º carbono del ácido araquidónico, creando una molécula biológicamente dañina. Otros habían encontrado pruebas de que el ALOX12 influía en los resultados de la diabetes, las enfermedades neurodegenerativas y la esquizofrenia, pero no se sabía nada de su papel en las enfermedades infecciosas.Cuando analizamos las variaciones de este gen de diferentes padres e hijos, descubrimos que ciertos alelos -variaciones particulares de cuatro partes del gen- eran significativamente diferentes, y que estas diferencias estaban asociadas con la susceptibilidad. Cuando redujimos el ALOX12, disminuyeron las actividades inflamatorias y de muerte celular que protegen contra la toxoplasmosis. Era probable que ciertas variantes de este gen fueran más eficaces que otras a la hora de desencadenar la inflamación y matar las células infectadas y cercanas y los parásitos. Con el producto enzimático de este gen se producía un mayor efecto de contención de la infección en las células humanas. Sin el producto de este gen, las mismas células eran incapaces de contener la infección. Cuando probamos estas células con el gen ALOX12 inactivo, los parásitos proliferaron rápidamente.El otro gen en el otro extremo de la región, conocido como caterpillar o NALP1, tuvo un efecto similar. Lo publicamos en 2011.
¿Hay algún inconveniente en estos agresivos genes antiparasitarios?
Estos factores de muerte celular que se encuentran en este grupo crítico de genes llamado Toxo1 son importantes para limitar esta infección. Pero ahora sospechamos que la elevada actividad de estos genes en etapas posteriores de la vida puede tener un efecto perjudicial, matando no sólo a las células huésped de los parásitos, sino también a transeúntes inocentes. Esto es una conjetura, pero podría ayudar a explicar por qué un polimorfismo genético que parece desempeñar un papel en la aparición de enfermedades del envejecimiento, podría seguir siendo preferido por la evolución por su capacidad para prevenir o controlar una infección común en las primeras etapas de la vida, especialmente hasta la edad fértil.
¿Por qué estos genes centrarían sus efectos en el comportamiento o la enfermedad neurológica?
El toxoplasma infecta las células nerviosas. Ciertas versiones de ALOX12 y NALP1 pueden ayudar a una persona infectada a montar una respuesta inmune fuerte, temprana y protectora, matando a los parásitos, a las células infectadas así como a las células cercanas. Pero también sabemos que el ALOX12 está asociado a enfermedades relacionadas con el envejecimiento y la pérdida de memoria. Cuando utilizamos nuestros descubrimientos sobre ALOX12 con programas de biología de sistemas, utilizados para trazar vías, nos dimos cuenta de que muchas de estas vías también estaban en juego en varias enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer e incluso la esquizofrenia. Algunas pueden contribuir a la aterosclerosis o a la diabetes. Cuando esta potente respuesta inmunitaria se mantiene en funcionamiento puede tener efectos que podrían ser perjudiciales.Medicamentos más eficaces o una vacuna podrían proteger contra las devastadoras enfermedades que provoca este parásito. Este reciente trabajo plantea la posibilidad de que mejores tratamientos, al controlar o eliminar rápidamente la infección, puedan también reducir las enfermedades relacionadas con la edad que especulamos pueden asociarse con el toxoplasma para algunas personas.
Este es un gran proyecto. Parece que tiene muchos socios en este esfuerzo, ¿no?
Esta ha sido una maravillosa colaboración con colegas de Francia, Inglaterra y Canadá y un equipo de la Universidad de Kansas, junto con el trabajo de un notable grupo de jóvenes científicos en mi propio laboratorio.
Eso es alentador. ¿Con quién están trabajando para avanzar en este descubrimiento?
Estamos trabajando en nuestros propios programas de investigación y grupo de laboratorio y con colegas de New Haven, el Instituto J Craig Ventner y el Instituto de Biología de Sistemas de Seattle y varios otros colegas. Estamos muy entusiasmados con los conocimientos y el potencial para avanzar en la prevención y el tratamiento que este trabajo está proporcionando.