Desde la finalización del Proyecto Genoma Humano, los avances en genética de poblaciones humanas y genómica comparativa han permitido conocer cada vez mejor la naturaleza de la diversidad genética. Sin embargo, apenas estamos empezando a comprender cómo procesos como el muestreo aleatorio de gametos, las variaciones estructurales (inserciones/deleciones (indels), variaciones en el número de copias (CNV), retroelementos), los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) y la selección natural han dado forma al nivel y al patrón de variación dentro de las especies y también entre ellas.
Variación genética humanaEditar
El muestreo aleatorio de gametos durante la reproducción sexual conduce a la deriva genética -una fluctuación aleatoria en la frecuencia poblacional de un rasgo- en las generaciones posteriores y daría lugar a la pérdida de toda la variación en ausencia de influencia externa. Se postula que la tasa de deriva genética es inversamente proporcional al tamaño de la población, y que puede acelerarse en situaciones específicas como los cuellos de botella, en los que el tamaño de la población se reduce durante un cierto período de tiempo, y por el efecto fundador (los individuos de una población se remontan a un pequeño número de individuos fundadores).
Anzai et al. demostraron que los indels representan el 90,4% de todas las variaciones observadas en la secuencia del locus principal de histocompatibilidad (MHC) entre humanos y chimpancés. Si se tienen en cuenta los indels múltiples, el alto grado de similitud genómica entre las dos especies (98,6% de identidad de secuencia de nucleótidos) se reduce a sólo el 86,7%. Por ejemplo, una gran deleción de 95 kilobases (kb) entre los loci de los genes humanos MICA y MICB, da lugar a un único gen MIC híbrido de chimpancé, lo que relaciona esta región con un manejo específico de la especie de varias infecciones retrovirales y la consiguiente susceptibilidad a varias enfermedades autoinmunes. Los autores concluyen que, en lugar de SNPs más sutiles, los indels fueron el mecanismo impulsor de la especiación de los primates.
Además de las mutaciones, los SNPs y otras variantes estructurales como las variantes de número de copias (CNVs) están contribuyendo a la diversidad genética en las poblaciones humanas. Mediante el uso de microarrays, se han identificado en la colección de muestras del HapMap casi 1.500 regiones de número de copias variables, que cubren alrededor del 12% del genoma y contienen cientos de genes, loci de enfermedades, elementos funcionales y duplicaciones segmentarias. Aunque la función específica de las CNV sigue siendo esquiva, el hecho de que las CNV abarquen más contenido nucleotídico por genoma que los SNP subraya la importancia de las CNV en la diversidad genética y la evolución.
La investigación de las variaciones genómicas humanas encierra un gran potencial para identificar los genes que podrían subyacer a las diferencias en la resistencia a las enfermedades (por ejemplo, la región del CMH) o el metabolismo de los medicamentos.
Selección naturalEditar
La selección natural en la evolución de un rasgo puede dividirse en tres clases. La selección direccional o positiva se refiere a una situación en la que un determinado alelo tiene una mayor aptitud que otros alelos, aumentando en consecuencia su frecuencia poblacional (por ejemplo, la resistencia a los antibióticos de las bacterias). Por el contrario, la selección estabilizadora o negativa (también conocida como selección purificadora) disminuye la frecuencia o incluso elimina alelos de una población debido a las desventajas asociadas a ellos con respecto a otros alelos. Por último, existen varias formas de selección equilibradora; éstas aumentan la variación genética dentro de una especie al ser sobredominantes (los individuos heterocigotos son más aptos que los homocigotos, por ejemplo, el G6PD, un gen que participa tanto en la anemia hemolítica como en la resistencia a la malaria) o pueden variar espacialmente dentro de una especie que habita diferentes nichos, favoreciendo así diferentes alelos. Algunas diferencias genómicas pueden no afectar a la aptitud. La variación neutra, que hasta ahora se consideraba ADN «basura», no se ve afectada por la selección natural, lo que da lugar a una mayor variación genética en esos lugares en comparación con otros en los que la variación sí influye en la aptitud física.
No está del todo claro cómo la selección natural ha dado forma a las diferencias poblacionales; sin embargo, recientemente se han identificado regiones genéticas candidatas bajo selección. Los patrones de polimorfismo del ADN pueden utilizarse para detectar de forma fiable firmas de selección y pueden ayudar a identificar los genes que podrían subyacer a la variación en la resistencia a las enfermedades o el metabolismo de los fármacos. Barreiro et al. encontraron pruebas de que la selección negativa ha reducido la diferenciación de la población a nivel de los aminoácidos (especialmente en los genes relacionados con las enfermedades), mientras que la selección positiva ha garantizado la adaptación regional de las poblaciones humanas al aumentar la diferenciación de la población en las regiones de los genes (principalmente variantes no sinónimas y de la región no traducida).
Se cree que la mayoría de las enfermedades complejas y mendelianas (excepto las enfermedades de aparición tardía, asumiendo que los individuos de mayor edad ya no contribuyen a la aptitud de su descendencia) tendrán un efecto sobre la supervivencia y/o la reproducción, por lo que los factores genéticos subyacentes a esas enfermedades deberían estar influidos por la selección natural. Sin embargo, las enfermedades que hoy tienen una aparición tardía podrían haber sido enfermedades infantiles en el pasado, ya que los genes que retrasan la progresión de la enfermedad podrían haber sido objeto de selección. La enfermedad de Gaucher (mutaciones en el gen GBA), la enfermedad de Crohn (mutación de NOD2) y la miocardiopatía hipertrófica familiar (mutaciones en MYH7, TNNT2, TPM1 y MYBPC3) son ejemplos de selección negativa. Estas mutaciones de la enfermedad son principalmente recesivas y se segregan como se espera con una baja frecuencia, lo que apoya la hipotética selección negativa. Hay pruebas de que la base genética de la diabetes de tipo 1 puede haber sufrido una selección positiva. Se han descrito pocos casos en los que las mutaciones causantes de la enfermedad aparecen en las altas frecuencias que apoya la selección equilibrada. El ejemplo más destacado es el de las mutaciones del locus G6PD, en las que, si son homocigóticas, se produce una deficiencia de la enzima G6PD y, en consecuencia, anemia hemolítica, pero en el estado heterocigótico son parcialmente protectoras contra la malaria. Otras posibles explicaciones de la segregación de los alelos de la enfermedad en frecuencias moderadas o altas incluyen la deriva genética y las alteraciones recientes hacia la selección positiva debido a cambios ambientales como la dieta o el autoestopismo genético.
Los análisis comparativos de todo el genoma de diferentes poblaciones humanas, así como entre especies (por ejemplo, humanos frente a chimpancés) nos están ayudando a entender la relación entre las enfermedades y la selección y proporcionan pruebas de que las mutaciones en los genes restringidos están desproporcionadamente asociadas con los fenotipos hereditarios de la enfermedad. Los genes implicados en trastornos complejos tienden a estar sometidos a una selección menos negativa que los genes de enfermedades mendelianas o los genes de no enfermedades.