G&H ¿Afectan los niveles de vitamina D a la progresión de la fibrosis o al desarrollo de cirrosis en pacientes con enfermedad hepática crónica?
IB En un estudio reciente, mis coautores y yo descubrimos que los pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) tenían niveles séricos reducidos de 25-hidroxivitamina D -la forma biológicamente activa de la vitamina D- en comparación con los sujetos sin HGNA (14,8±9,2 ng/mL frente a 20,5±9,7 ng/mL, respectivamente; P<.001). Otras investigaciones han demostrado que los niveles de vitamina D se correlacionan con la gravedad de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la HGNA de forma dependiente de la dosis.
En general, los pacientes que tienen una deficiencia de vitamina D presentan un mayor grado de inflamación y fibrosis hepática, y probablemente tienen una progresión más rápida de la fibrosis. En los pacientes infectados por el virus de la hepatitis C (VHC) con cirrosis relacionada, la presencia de una deficiencia de vitamina D aumenta a medida que aumenta la gravedad de la disfunción hepática. Por el contrario, unos niveles suficientes de vitamina D (>50 nmol/L) disminuyen la aparición de una rápida progresión de la fibrosis en pacientes con hepatitis C crónica (HCC).
G&H ¿Cómo altera la vitamina D la progresión de la enfermedad en pacientes con hepatopatía crónica?
IB Existen varios mecanismos potenciales a través de los cuales la vitamina D puede influir en el grado de inflamación hepática y/o en la progresión de la fibrosis en pacientes con hepatopatía. En primer lugar, los estudios han demostrado que la vitamina D actúa como un inmunomodulador, afectando tanto a la inmunidad innata como a la adaptativa. Los datos experimentales demuestran que las ratas con deficiencia grave de vitamina D tienen niveles más altos de ARN mensajero hepático para varios marcadores inflamatorios -como el receptor tipo Toll (TLR) 2, el TLR 4, el TLR 9, la resistina, la interleucina (IL)-1β, la IL-4 y la IL-6- y para el marcador de estrés oxidativo hemo oxigenasa-1, en comparación con los roedores con vitamina D. Además, la forma activa di-hidroxilada de la vitamina D -denominada 1a,25(OH)2D- tiene un efecto antiproliferativo en la inmunidad adaptativa. Inhibe la proliferación de los linfocitos T helper tipo 1 (Th1), reduciendo así la producción de interferón-g e IL-2, reduciendo la activación de los macrófagos y cambiando el equilibrio hacia un fenotipo T helper tipo 2, que se asocia con una mayor producción de IL-4, IL-5 e IL-10. Además, la 1a,25(OH)2D incrementa las células T reguladoras, aumenta la secreción de IL-10 y disminuye la liberación de IL-12 por parte de las células dendríticas (una citoquina fundamental para el desarrollo de Th1).
En segundo lugar, varios estudios han demostrado que la vitamina D inhibe la replicación del VHC de forma dependiente de la dosis, lo que puede explicar la mejora de las tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) que se ha observado cuando se añade vitamina D al tratamiento antiviral.
Por último, los niveles séricos bajos de vitamina D se asocian a una mayor expresión del gen de la resistina hepática, a la regulación al alza de los genes inflamatorios y de estrés oxidativo hepáticos y a la resistencia a la insulina, siendo esta última un componente clave en la patogénesis y progresión tanto de la EHNA como de la HGNA.
G&H ¿Podría comentar brevemente algunos de los estudios clave que han demostrado una asociación entre los niveles de vitamina D y la enfermedad hepática crónica?
IB La literatura sobre la vitamina D y las enfermedades hepáticas crónicas es extensa. Los primeros hallazgos en esta área se referían a la alta prevalencia de la deficiencia de vitamina D entre individuos con diferentes tipos de enfermedades hepáticas autoinmunes, como la hepatitis autoinmune. Posteriormente, los estudios demostraron que la deficiencia de vitamina D está presente en aproximadamente un tercio de los individuos con enfermedades hepáticas crónicas. Además, se descubrió que el estado basal de la vitamina D influye en la incidencia de rechazo tras un trasplante de hígado.
Más recientemente, se observó una asociación entre los niveles de vitamina D y la EHNA tanto en adultos como en niños. Por último, mis coautores y yo demostramos recientemente que la expresión del receptor de la vitamina D (VDR) en las células hepáticas se reducía significativamente en los pacientes con EHNA o CHC en comparación con los sujetos sin enfermedad hepática. También descubrimos que la expresión del VDR en el hígado está inversamente correlacionada con la gravedad de la inflamación y la fibrosis hepáticas.
G&H ¿Cómo influyen los polimorfismos del VDR en la eficacia de la administración de suplementos de vitamina D en pacientes con enfermedad hepática crónica?
IB El genotipo AA del polimorfismo CYP27B1 se asocia con mayores tasas de RVS y mayores niveles séricos de vitamina D en pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC. Dado que el CYP27B1 codifica la 1α-hidroxilasa, la enzima necesaria para la bioactivación de la 25(OH)D3
a 1,25(OH)2D3 (calcitriol), este hallazgo pone de manifiesto cómo la forma activa de la vitamina D está directamente implicada en la influencia de la respuesta a la terapia con interferón pegilado y ribavirina en pacientes con CHC. Por el contrario, el haplotipo VDR bAt y el genotipo CC del alelo Apal se asocian con una rápida progresión de la fibrosis y la cirrosis. Estos datos sugieren que la predisposición genética a una peor progresión y pronóstico de la enfermedad hepática crónica puede estar mediada, entre otras cosas, por la actividad de la vitamina D, expresada por la presencia y/o la función de un VDR específico.
A pesar de la falta de datos sobre el efecto de la suplementación con vitamina D en el pronóstico de las enfermedades hepáticas, la evidencia muestra que diferentes polimorfismos de un solo nucleótido en el gen que codifica el VDR pueden influir en las respuestas clínicas a la suplementación con vitamina D en diferentes entornos. En particular, un estudio reciente de Jain y sus colegas demostró que la administración de suplementos de vitamina D produjo mayores mejoras en la sensibilidad a la insulina entre las mujeres con el genotipo FokI Ff en comparación con las que tenían el genotipo FokI FF.
G&H ¿Qué dosis de vitamina D es adecuada para los pacientes con enfermedad hepática crónica que toman suplementos?
IB Todavía hay una falta de consenso con respecto a los niveles objetivo óptimos de vitamina D y las estrategias de dosificación. Actualmente, estoy llevando a cabo un estudio en el que los pacientes están recibiendo una dosis de 2.000 unidades de vitamina D al día. Esta dosis también se utilizó en estudios que mostraban una mejora en las tasas de RVS cuando se añadía vitamina D al tratamiento con interferón en pacientes con infección por el VHC, así como en estudios de pacientes con enfermedades cardiovasculares o resistencia a la insulina.
Aunque creo que 2.000 unidades al día es razonable, los pacientes con enfermedades hepáticas pueden necesitar dosis más altas para alcanzar niveles séricos de 25-hidroxivitamina D superiores a 20 ng/mL. Algunos estudios en la literatura sugieren que las dosis diarias razonables serían de 4.000 unidades de vitamina D al día para las personas de la población general con deficiencia severa de vitamina D (<10 ng/mL) y de 2.000 unidades al día para aquellos con insuficiencia de vitamina D (10-20 ng/mL). La dosis recomendada de vitamina D para los adultos sanos es de 800-1.000 unidades al día, pero la vitamina D puede proporcionar beneficios a dosis más altas de las que se han recomendado tradicionalmente. En un estudio de 2006, los investigadores examinaron la asociación entre los niveles de 25-hidroxivitamina D y varios resultados de salud, como la densidad mineral ósea, la función de las extremidades inferiores, la salud dental, el riesgo de caídas, el riesgo de fracturas y el riesgo de cáncer colorrectal; este estudio descubrió que las concentraciones séricas de vitamina D superiores a 30 ng/mL eran las más beneficiosas. Para que al menos el 50% de la población alcance este nivel, todos los adultos necesitarían una suplementación con al menos 1.000 unidades de vitamina D.
G&H ¿Cuáles son los posibles efectos adversos de la suplementación con vitamina D?
IB La vitamina D normalmente es relativamente segura porque se almacena en el tejido adiposo y se libera en equilibrio con la concentración de vitamina D en el suero. Sin embargo, en raras ocasiones pueden producirse efectos adversos. En concreto, la toxicidad de la vitamina D puede aumentar el nivel de calcio en el suero y en la orina, y la toxicidad leve de la vitamina D puede asociarse a un exceso de sed, un sabor metálico en la boca, falta de apetito, pérdida de peso, picor en la piel, vómitos, diarrea y estreñimiento. Para evitar estos efectos adversos, los suplementos dietéticos sólo deben tomarse bajo la supervisión de un profesional sanitario.
G&H Dado el beneficio potencial de la vitamina D, ¿se recomienda la administración de suplementos a los pacientes con enfermedad hepática crónica?
IB Aunque varios estudios sugieren que la vitamina D y sus metabolitos pueden sinergizar con el tratamiento con interferón para inhibir directamente la replicación del VHC in vitro, la administración de suplementos de vitamina D aún no ha sido aprobada como terapia para la enfermedad hepática. Además, hasta la fecha no se han publicado ensayos controlados aleatorios sobre la administración de suplementos de vitamina D en pacientes con EHNA o HGNA, por lo que el beneficio de la vitamina D en esta población sigue siendo desconocido.
G&H ¿Cree que en el futuro se recomendará la administración de suplementos de vitamina D a los pacientes con enfermedad hepática crónica?
IB Sí, es probable que se recomiende la administración de suplementos de vitamina D en el futuro, al menos para determinados grupos de pacientes. En el caso de los pacientes infectados por el VHC, la bibliografía sugiere que la administración de suplementos de vitamina D puede ayudar a los pacientes a conseguir la RVS, y este beneficio parece venir sin riesgo para el paciente. Además, los datos han demostrado que los niveles de vitamina D pueden predecir el rechazo tras un trasplante de hígado en pacientes infectados por el VHC.
Debido a la falta de datos sobre la suplementación con vitamina D en pacientes con HGNA o EHNA, no sabemos si la suplementación con vitamina D puede mejorar la esteatosis en pacientes con enfermedad metabólica o si la suplementación con vitamina D puede detener la progresión de HGNA a EHNA. Se están realizando ensayos que evalúan la administración de suplementos de vitamina D en esta población, pero los resultados de estos estudios aún no están disponibles.
G&H Aparte de su papel en el tratamiento de la enfermedad hepática crónica, ¿podría la administración de suplementos de vitamina D ser beneficiosa para los pacientes con otras afecciones?
IB Sí, la vitamina D tiene un papel crucial en la regulación del calcio y el metabolismo óseo, y se sabe que previene la osteoporosis, el raquitismo y la osteomalacia. Los estudios también están explorando si la vitamina D puede desempeñar un papel tanto en la prevención de las enfermedades cardiovasculares como en la reducción de la resistencia a la insulina; esta asociación se está explorando en condiciones tales como el síndrome metabólico, la diabetes de tipo 2 y la obesidad.
Lectura sugerida
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