DISCUSIÓN
En este análisis de pacientes adultos que recibieron una dosis de carga de fosfenitoína, se observaron resultados similares entre los pacientes obesos y los no obesos. La incidencia de EA fue similar en ambos grupos, con la excepción del nistagmo, que se produjo con mayor frecuencia en el grupo no obeso. Dado que el Vd aumenta en los pacientes obesos, la fosfenitoína se distribuye en un volumen mayor en estos pacientes cuando se administra en dosis iguales en función del peso. La fosfenitoína es más hidrófila que la fenitoína, lo que hace que se distribuya más fácilmente en el suero. Postulamos que estas diferencias han conducido a un mayor nistagmo observado en el grupo no obeso. La necesidad de dosis adicionales de carga de FAE fue similar en ambos grupos.
La bradicardia, la ataxia y el nistagmo son EA que pueden observarse tras la administración de fosfenitoína.12,24 Puede producirse hipotensión tras la administración de carga de FAE y puede afectar negativamente a los pacientes. En un estudio, las dosis de carga de fosfenitoína se asociaron con una disminución significativa de la presión arterial sistólica (PA), la PA diastólica y la presión arterial media en comparación con los pacientes a los que se les administraron dosis de carga de levetiracetam por vía intravenosa.25 La hipotensión fue el EA más frecuente en nuestro estudio.
La velocidad de administración de fosfenitoína recomendada por el fabricante es de 150 mg de equivalentes de fenitoína por minuto.23,26 La velocidad de administración puede influir en la frecuencia de los EA, asociándose las velocidades de infusión más rápidas con EA más frecuentes, especialmente en pacientes con enfermedad hepática o renal, y en aquellos con hipoalbuminemia.23 La velocidad de administración no pudo determinarse en la mayoría de los pacientes de nuestro estudio. La mayoría de los pacientes recibieron dosis de carga de fosfenitoína en forma de infusión intravenosa lenta en lugar de empuje intravenoso. Se han notificado parestesias transitorias y prurito con más frecuencia con la carga de fosfenitoína que con la carga IV de fenitoína, independientemente de las tasas de administración.14,26,27 No observamos ninguna parestesia ni casos de tromboflebitis tras la administración del fármaco en nuestra población de pacientes. No hubo informes sobre el síndrome del guante púrpura, que es una reacción adversa grave pero rara observada con la administración de fenitoína intravenosa.17 En general, las reacciones adversas al fármaco notificadas en nuestro estudio son similares a las notificadas en otros estudios.14,23,25,-29
Más de la mitad de nuestros pacientes recibieron la dosis de carga de fosfenitoína en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en el servicio de urgencias. Los pacientes en estado crítico pueden ser más propensos a los EA de la medicación también debido a los cambios físicos en la función renal, el estado de los fluidos, las reservas de albúmina y otros parámetros hemodinámicos. Los pacientes en estado crítico suelen estar expuestos a un mayor número de medicamentos que en sí mismos tienen efectos sobre los parámetros hemodinámicos. Debido a estos efectos fisiológicos y farmacéuticos, la monitorización de la medicación terapéutica es esencial para los medicamentos con un índice terapéutico estrecho, especialmente en el paciente de la UCI.30,31
El metabolismo y la eliminación de los medicamentos que se someten a un amplio metabolismo CYP1A2, 2C9, 2C19 y 2D6 pueden ver aumentada su eliminación en el paciente obeso. En un estudio, la eliminación de la fenitoína aumentó en los pacientes obesos en comparación con los no obesos.19 Se ha demostrado que la fosfenitoína tiene diferentes tasas de eliminación entre las personas obesas y las no obesas, ya que se metaboliza en gran medida por CYP2C9 y 2C19.32,33
La eliminación de los medicamentos suele estar determinada por la fisiología humana y no por la obesidad. Dado que la obesidad se asocia a múltiples comorbilidades médicas, como la hipertensión y la diabetes mellitus de tipo 2, que pueden afectar negativamente a la función renal, los cambios en el aclaramiento del fármaco son imprevisibles. El cálculo de la función renal mediante fórmulas estándar suele sobrestimar el ClCr en la obesidad.
Existen pruebas no concluyentes sobre los efectos de la obesidad en la farmacocinética de los medicamentos. Es necesario evaluar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas individuales de cada medicamento a la hora de dosificar los medicamentos en personas con obesidad.20,34,-36 El Vd varía mucho en los obesos y el efecto clínico de estos medicamentos es difícil de evaluar.37 El Vd puede ser más importante desde el punto de vista clínico para aquellos medicamentos que requieren un inicio rápido y para aquellos medicamentos que son más lipofílicos. El volumen de distribución también se ve afectado por la unión a los tejidos y a las proteínas. En la población de pacientes críticos, esto es preocupante dado que la fosfenitoína es soluble en agua y está ligada a la albúmina en un 93%-98%.11,19,35 La mayoría de los pacientes de nuestro estudio tenían un nivel sérico terapéutico de fosfenitoína a las 24 horas, independientemente del IMC.
Nuestro estudio tiene una serie de puntos fuertes. Se dispone de pocos datos sobre la seguridad y eficacia de la carga de fosfenitoína en pacientes obesos, que se limitan a unos pocos informes de casos. Este estudio aporta información adicional a la literatura sobre las dosis de carga de fosfenitoína en pacientes obesos. Este estudio es uno de los pocos que evalúa los resultados de un gran grupo heterogéneo de pacientes adultos que reciben fosfenitoína y que compara a personas con diferentes IMC. Se realizó un estudio similar en una cohorte de pacientes pediátricos, de 2 a 19 años de edad, que recibieron dosis de carga de fosfenitoína.38 En esos resultados, el hábito corporal no fue un factor importante para determinar la posterior concentración sérica de fosfenitoína. La mayoría de los pacientes de nuestro estudio tenían un nivel sérico de fosfenitoína terapéutico a las 24 horas, independientemente del IMC. Los EA observados fueron similares a los de otros estudios que evalúan la seguridad de la fosfenitoína. La dosis de carga de fosfenitoína recomendada para pacientes en SE es de 20 mg/kg.13,39 Los pacientes de nuestro estudio recibieron una dosis de carga media de 19 mg/kg.
Las limitaciones de este estudio incluyen su diseño retrospectivo. Los resultados de este estudio reflejan la práctica clínica de una institución con la administración de fosfenitoína. Otras instituciones pueden tener prácticas diferentes. Algunos pacientes no tenían registros médicos completos (como la altura o el peso), lo que los excluyó del estudio. A otros pacientes les faltaban evaluaciones de laboratorio completas (por ejemplo, 251 pacientes no tenían un valor de albúmina sérica), lo que puede haber influido en la incidencia de niveles supraterapéuticos. Se excluyeron los pacientes (n = 449) que no tenían un nivel sérico de fenitoína en las 24 horas siguientes a la dosis de carga. Aunque la monitorización directa de la actividad convulsiva en curso sería el indicador más preciso de la eficacia, estos datos no estaban disponibles debido a la naturaleza retrospectiva del estudio; por tanto, se utilizaron las dosis repetidas como marcador de la eficacia y no el nivel sérico del fármaco. El uso de dosis repetidas de FAE como marcador sustituto de la eficacia refleja directamente a los pacientes con SE y es probable que refleje menos la eficacia en todo el grupo del estudio; sin embargo, se excluyeron potencialmente pacientes que podrían haber afectado al resultado del estudio. También es posible que el nistagmo y la ataxia se hayan pasado por alto o simplemente no se hayan documentado, subestimando así potencialmente la incidencia de estos efectos adversos.
Como la tasa de obesidad sigue aumentando en todo el mundo, los clínicos tienen la responsabilidad de conocer y comprender cómo el cuerpo metaboliza los medicamentos en todas las edades y tipos de cuerpo. Aunque hay datos de sobra disponibles para la dosificación de la medicación en la población obesa, encontramos que nuestra gestión actual de la administración de fosfenitoína utilizando la dosificación estándar basada en el peso sin el ajuste empírico de la dosis para tener en cuenta los efectos de la distribución del fármaco no afectó a los EA o resultados clínicamente relevantes.