Comentario Psiquiatría Biológica
La investigación que examina la relación entre el trastorno depresivo mayor (TDM) y el volumen del hipocampo ha luchado durante mucho tiempo con la pregunta del huevo y la gallina. Desde el momento en que se publicó el primer informe en el que se encontraron volúmenes del hipocampo más pequeños en pacientes con TDP en comparación con los controles sanos (1), ha habido cientos de estudios en la literatura, en los que la mayoría, pero no todos, han encontrado volúmenes del hipocampo más pequeños en el TDP (2). Sin embargo, la dirección de una posible flecha causal sigue sin resolverse. Los estudios que apoyan el papel de los episodios de TDM que conducen a volúmenes de hipocampo más pequeños han encontrado que la mayor duración acumulada de la depresión a lo largo de la vida, el número total de episodios recurrentes y la edad más temprana de inicio de la depresión están asociados con la pérdida de volumen del hipocampo (2,3). Por otro lado, las pruebas también apoyan la flecha de la causalidad que apunta en la dirección opuesta. Los estudios que apoyan el papel del deterioro estructural del hipocampo en la etiología de la depresión han encontrado que un hipocampo más pequeño predice un peor resultado clínico y se han identificado influencias genéticas en las estructuras cerebrales, incluyendo el hipocampo, en estudios de gemelos (4).
Una explicación de la relación entre el MDD y los volúmenes más pequeños del hipocampo es la hipótesis de la neurotoxicidad (5), que sugiere que la exposición prolongada a los glucocorticoides aumenta la susceptibilidad neuronal a los insultos, incrementando así la tasa de daño por desafíos tóxicos o el desgaste ordinario. Según esta hipótesis, la reducción de los volúmenes del hipocampo es un proceso acumulativo de muchos años de depresión, TEPT o estrés crónico. Además de las anomalías del eje HPA, recientemente se ha demostrado que otras anomalías biológicas contribuyen a la pérdida de volumen del hipocampo: la reducción de los factores neurotróficos inducida por el estrés, en particular el BDNF, y la reducción de la neurogénesis inducida por el estrés. En estudios preclínicos, varias formas de estrés reducen la señalización mediada por el BDNF en el hipocampo, mientras que el tratamiento crónico con antidepresivos aumenta la señalización del BDNF (6). Se observan cambios similares en los hipocampos post-mortem de humanos con depresión, así como en la concentración sérica de BDNF, aunque esto sigue siendo controvertido. Otra fuente importante de plasticidad es la inducción o la regulación a la baja de la neuerogénesis hipocampal adulta, por la que los progenitores neurales de la zona subgranular del hipocampo se dividen para formar nuevas neuronas que se diferencian y se integran en el giro dentado (7). Estos mecanismos adicionales pueden ser aditivos o sinérgicos con la neurotoxicidad de los glucocorticoides y parece haber importantes ventanas de desarrollo en estos efectos (8). En el momento en que se propuso la hipótesis de la neurotoxicidad, no se habían descrito los efectos del estrés sobre el BDNF y la neurogénesis, y persiste cierta tendencia en la literatura a simplificar en exceso la conexión entre la neurotoxicidad inducida por el estrés y la pérdida de volumen del hipocampo. Una explicación alternativa para la relación es la hipótesis de la vulnerabilidad, que sugiere, en contraste con la hipótesis de la neurotoxicidad, que la reducción del volumen del hipocampo en la edad adulta no se debe a la exposición acumulativa al MDD, al PTSD o al estrés crónico, sino que la reducción del volumen del hipocampo es un factor de riesgo preexistente para los trastornos relacionados con el estrés inducido por la genética y la exposición temprana al estrés (9).
El informe de Gerritsen y sus colegas (10) en este número de Biological Psychiatry investigó el papel de la función desregulada del eje HPA en la asociación entre la depresión y los volúmenes más pequeños del hipocampo. El informe es notable por varias razones. Utilizó la muestra más grande (n = 636) hasta la fecha para estudiar tanto los volúmenes del hipocampo como de la corteza entorrinal en la depresión. La muestra consistió en participantes con depresión tardía bien caracterizada (LLD), subcategorizados en aquellos con inicio temprano (<50 años) (EOD) vs. inicio tardío (> 50 años) de depresión (LOD). La muestra también se dividió en aquellos con depresión actual (definida como haber estado deprimido en el último año), depresión remitida y nunca deprimido. La extensión del examen de las diferencias estructurales tanto en el hipocampo como en la corteza entorrinal es novedosa, ya que rara vez se han examinado conjuntamente en las investigaciones sobre la depresión. Y lo que es más importante, dados sus hallazgos en la depresión tardía, el estudio revela que la relación entre el MDD y los volúmenes del hipocampo es aún más complicada de lo que indicaban los estudios anteriores. El estudio descubrió que uno o más episodios de depresión se asociaban con volúmenes de hipocampo más pequeños, pero no con volúmenes de corteza entorrinal. La depresión de inicio temprano se asoció con volúmenes de hipocampo más pequeños, pero no con volúmenes de corteza entorrinal, mientras que la LOD se asoció con volúmenes de corteza entorrinal más pequeños, pero no con volúmenes de hipocampo más pequeños. El menor volumen del hipocampo no se asoció a las anomalías de la HPA.
El hallazgo de que los participantes con uno o más episodios de depresión y los que tenían EOD tenían volúmenes del hipocampo más pequeños es coherente con el gran número de estudios que han identificado anomalías en el volumen del hipocampo en el MDD, en particular en los participantes con un mayor número de episodios depresivos, como cabría esperar en las personas mayores con EOD que habrían experimentado múltiples episodios depresivos. El hallazgo de que el grupo con EOD tenía volúmenes de corteza entorrinal más pequeños es fascinante porque esta región es una de las primeras en mostrar pérdida de volumen con la enfermedad de Alzheimer preclínica (11). La hipótesis del amiloide afirma que la acumulación de amiloide en el cerebro inicia una cascada de acontecimientos posteriores que, en última instancia, provocan la muerte celular y la atrofia cerebral. Los individuos cognitivamente normales presentan un aumento del riesgo de unión anormal de amiloide relacionado con la edad: el 19% de los sujetos tienen amiloide anormal a los 60-69 años, el 25% a los 70-79 años y el 30% a los 80-89 años (12). Dada la edad media de la muestra (62 ± 9 años), cabría esperar que aproximadamente el 20% tuviera una unión amiloide elevada, lo que probablemente indicaría una enfermedad de Alzheimer preclínica (12). Por lo tanto, en algunos participantes, los volúmenes más pequeños de la corteza entorrinal en el estudio actual podrían ser el resultado de la neurotoxicidad inducida por el amiloide, además o en lugar de la pérdida de volumen asociada a la MDD.
Además, en los pacientes mayores con depresión, algunos estudios han encontrado un mayor riesgo de EA y ha habido un debate sustancial en el campo sobre la posibilidad de que la depresión sea un factor de riesgo para la EA. Sin embargo, casi todos estos estudios han sido transversales. Recientemente, se han realizado dos estudios prospectivos con muestras de gran tamaño en los que se ha comprobado que el TDM es un factor de riesgo significativo para la EA posterior (13,14). En esos estudios, se siguió a los participantes durante una década y se determinaron tanto los episodios depresivos como la incidencia de la demencia, lo que permitió identificar una relación causal. El estudio de Gerritsen et al. probablemente incluye alguna proporción de participantes que tenían pérdida de volumen de la corteza entorrinal por tener EA preclínica además de una historia de depresión o una depresión actual. Se sabe que la EA incipiente y leve eleva los niveles de cortisol, como resultado del deterioro del bucle de retroalimentación negativa del hipocampo, que normalmente es inhibidor (5). Esto podría ayudar a explicar los niveles anormalmente elevados de cortisol encontrados sólo en la LOD, mientras que en la muestra general de pacientes deprimidos no hubo diferencias en los niveles de cortisol ni en la relación con los volúmenes del hipocampo. Hay que tener en cuenta que la mayoría de los pacientes con LOD no tienen patología preclínica de EA ni volúmenes de corteza entorrinal más pequeños. A menudo estos pacientes pueden tener factores de riesgo vascular y/o enfermedades médicas comórbidas y los hallazgos frecuentes incluyen una mayor carga de patología de la materia blanca.
El hallazgo general de la falta de relación entre la actividad del eje HPA y los volúmenes del hipocampo en el MDD está, como señalan los autores, limitado por el diseño transversal del estudio. En general, no se cree que las anomalías del HPA persistan entre episodios depresivos. Dado que muchos de los participantes «actualmente deprimidos» se definieron sólo por haber tenido un episodio de depresión hasta 12 meses antes, y no estaban en un episodio depresivo agudo, no está claro que los niveles elevados de cortisol siguieran estando presentes, ni tampoco se esperaría que lo estuvieran en el subgrupo de depresión remitida. Como señalan los autores, se hicieron concesiones en el diseño del estudio para reunir una muestra de gran tamaño. Por lo tanto, en un futuro estudio prospectivo sería importante determinar las anomalías del eje HPA que se producen simultáneamente con los episodios depresivos para poder relacionar mejor la aparición acumulada y la gravedad de la anomalía HPA con la pérdida de volumen del hipocampo. El estudio plantea la intrigante posibilidad de que en un futuro estudio que examine los volúmenes del hipocampo y de la corteza entorrinal de forma prospectiva, se pueda determinar la dirección de la causalidad entre estos volúmenes, los episodios depresivos y la función del eje HPA. Especialmente emocionante sería un estudio prospectivo que combinara imágenes volumétricas y moleculares para el amiloide, con la promesa de desentrañar aún más la compleja relación con la EA preclínica.