INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus es un trastorno metabólico crónico caracterizado por niveles anormalmente altos de glucosa en la orina y en la sangre (es decir, hiperglucemia) debido a niveles insuficientes de insulina. Según las estadísticas de la Asociación Americana de la Diabetes (ADA), aproximadamente 23,6 millones de personas, es decir, el 7,8% de la población, padecen esta enfermedad en Estados Unidos. Aunque se calcula que 17,9 millones de personas han sido diagnosticadas de diabetes, lamentablemente 5,7 millones (o casi una cuarta parte) desconocen que padecen la enfermedad. El coste económico total anual de la diabetes en 2007 se estimó en 174.000 millones de dólares. La diabetes puede causar graves complicaciones de salud, como ceguera, enfermedades cardíacas, insuficiencia renal, derrames cerebrales, daños nerviosos y amputaciones de las extremidades inferiores. Según el informe estadístico de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), la di-abetes es la sexta causa de muerte en Estados Unidos. En consecuencia, el diagnóstico, el tratamiento, el control y la prevención de la diabetes, son extremadamente críticos en la era médica actual.
En un sujeto normal, las células beta (células β) del páncreas liberan insulina en respuesta a las subidas del nivel de glucosa en la sangre, lo que provoca el almacenamiento de esta fuente de energía en forma de glucógeno en el hígado. La diabetes de tipo I, también llamada diabetes mellitus juvenil o insulinodependiente (IDDM), suele manifestarse en la infancia y puede ser el resultado de la destrucción autoinmune de las células β productoras de insulina del páncreas. Así, ya no se puede producir la hormona de la insulina. Este tipo de diabetes es mortal si no se trata con insulina exógena para sustituir la hormona que falta o si no se proporciona a los pacientes un sustituto funcional de las células β-beta del páncreas destruidas, como un trasplante de páncreas o de células de los islotes. La diabetes de tipo II (antes llamada diabetes mellitus no insulinodependiente, DMNID, o diabetes del adulto), un trastorno metabólico más extendido, se caracteriza principalmente por la resistencia a la insulina, la deficiencia relativa de insulina y la hiperglucemia. Algunos casos de diabetes de tipo II también parecen ser una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario ataca a las células β, disminuyendo la función de producir insulina, mientras que otros casos de diabetes de tipo II pueden ser simplemente el resultado de un peso corporal excesivo que pone a prueba la capacidad de las células β para producir suficiente insulina. Sin embargo, tanto en los casos de tipo I como en los de tipo II, el cuerpo humano pierde su capacidad para regular el azúcar en la sangre, lo que provoca un efecto significativamente negativo en la calidad de vida de los pacientes o incluso puede ser potencialmente mortal.
Es de conocimiento general que la concentración de glucosa en sangre en los seres humanos normales se mantiene dentro de un rango preciso y estable. Muchos factores externos e internos afectan al nivel de glucosa en sangre, como la ingesta de alimentos, la tasa de digestión, la excreción, el ejercicio, el sueño y el estado psicológico. Estas influencias individuales o combinadas alteran constantemente los procesos fisiológicos que regulan el nivel de glucosa en plasma. Por ejemplo, si la glucosa en sangre es elevada, después de una comida regular (es decir, postprandial), ciertas células de los islotes pancreáticos de Langerhans, denominadas células β, liberarán la hormona insulina. La insulina secretada, entonces, conduce a la captación de glucosa de la sangre en el hígado y otras células, como las musculares. De este modo, el nivel de glucosa en sangre acabará descendiendo hasta el rango normal. Por otro lado, el nivel de glucosa en sangre puede disminuir de forma inminente debido a la actividad muscular, especialmente cuando se limita la ingesta de alimentos. Este nivel reducido de glucosa en sangre es reconocido inmediatamente por otras células pancreáticas sensibles, las células alfa (células α). Estas células liberan entonces glucagón que actúa sobre las células del hígado para iniciar la liberación de glucosa. Esto hace que el nivel de glucosa en sangre vuelva a elevarse hasta el rango normal. En resumen, estos argumentos de las células de los islotes establecen el hecho de que la capacidad de reducir la glucosa en sangre depende de la capacidad de respuesta de las células beta pancreáticas a la glucosa y de la sensibilidad de la glucosa utilizada por los tejidos a la insulina liberada. Así pues, tanto la capacidad de respuesta de las células β pancreáticas como la sensibilidad a la insulina contribuyen a la tolerancia a la glucosa. La baja tolerancia a la glucosa en personas delgadas podría estar asociada a una disminución de la respuesta de las células β a la glucosa, mientras que la baja tolerancia a la glucosa en personas obesas podría estar asociada a una disminución de la sensibilidad a la insulina. Además, la escasez de insulina plasmática y la baja tolerancia a la glucosa, que se traduce en una grave incapacidad para reducir la glucosa en sangre, provocará resistencia a la insulina, que es el síntoma clave que subyace al posible desarrollo de la diabetes. Sin embargo, para hacer frente a los problemas de la enfermedad de la diabetes y la obesidad, los médicos e investigadores están recurriendo a modelos matemáticos basados en el mecanismo para llegar a diagnósticos cuantitativos de la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina, y también para predecir los resultados probables de las intervenciones terapéuticas. Su objetivo final es desarrollar un modelo matemático que pueda utilizarse para predecir con exactitud los resultados y las opciones de tratamiento más exitosas para las personas que padecen diabetes.
Al hablar de soluciones teóricas a los problemas de la diabetes, debemos mencionar el término «modelo matemático», que es una representación de un sistema real mediante herramientas matemáticas en los años dorados de estas medicinas. La naturaleza fundamental de un buen modelo matemático debe ser simple en su diseño y exhibir las propiedades básicas del sistema real que estamos tratando de simular y comprender. Todos los modelos bien desarrollados deben ser validados y probados con datos empíricos. En un sentido práctico, las comparaciones cuantitativas del modelo con el sistema real deberían conducir a un modelo matemático mejorado. El modelo exitoso puede aplicarse para sugerir el experimento correspondiente para resaltar un aspecto particular de la debilidad o el problema, lo que puede mejorar el método de recolección de datos o el procedimiento de los procesos experimentales. Así, la modelización en sí misma es un proceso evolutivo, que es un procedimiento en el que algo cambia a una forma diferente pero mejor. Del mismo modo, el desarrollo y el uso de un modelo matemático exitoso nos guiarán para aprender más sobre ciertos procesos de simulación o existentes en lugar de encontrar un estado totalmente real del sistema.
Durante las últimas décadas, se ha propuesto una gama masiva de modelos matemáticos, algoritmos informáticos y métodos estadísticos para comprender diferentes aspectos de la diabetes, como el metabolismo de la glucosa, la cinética de la insulina, la masa de células β y el sistema de regulación de la glucosa y la insulina. Se han dedicado varias revisiones a los modelos matemáticos y a la enfermedad diabética, y merece la pena consultarlas. Aparte de las revisiones de artículos de revistas, un trabajo pionero sobre la modelización del sistema regulador de la glucosa-insulina y sus oscilaciones secretoras ultradianas de la insulina se remonta a Bolie. En este estudio pionero, se analizó un sistema de regulación glucosa-insulina en términos de ecuaciones diferenciales acopladas de retroalimentación con los llamados criterios de amortiguación crítica de un sistema de retroalimentación autorregulado (es decir, la teoría del servomecanismo). La secreción de insulina en el sistema metabólico endocrino glucosa-insulina se produce de forma oscilante en un intervalo de 50-150 min y suele denominarse oscilaciones ultradianas. En 1965 y 1969, Ackerman et al., fueron pioneros en ofrecer su trabajo exploratorio completo para la respuesta reguladora de la glucosa en sangre a la prueba de tolerancia a la glucosa (GTT), que estaba gobernada por dos ecuaciones diferenciales acopladas. En las siguientes secciones, introduciremos su modelo conceptualmente esclarecedor con mayor detalle, y también desarrollaremos nuestro modelo computacional, que será validado utilizando sus ecuaciones del modelo y otros datos y resultados experimentales publicados.
Para determinar si un paciente tiene o no prediabetes o diabetes, los proveedores de atención médica suelen realizar una prueba de glucosa plasmática en ayunas (FPG) o una GTT. La ADA recomienda la prueba de FPG porque es más fácil, más rápida y menos costosa. Por lo tanto, a continuación se presentan brevemente varios métodos de evaluación cuantitativa. Sin duda, debido a la ventaja de omitir los procedimientos de GTT, el nivel de glucosa en plasma en ayunas es más sencillo y rápido de medir, y su medición es más aceptable para los pacientes que cualquier prueba de tolerancia a la glucosa.
La evaluación del modelo de homeostasis (HOMA) es un índice de resistencia a la insulina (IR). Fue desarrollado por Matthews et al. y se deriva del producto de la FPG y la insulina plasmática en ayunas (FPI) dividido por una constante, 22,5.
donde la glucosa se da en mg/dL y la insulina en µU/mL. En esta ecuación, la constante 405 debe sustituirse por 22,5 si la glucosa se indica en mmol/L.
Dado que la producción hepática de glucosa (HGP) es el principal determinante de la concentración de FPG, y la concentración de FPI es el principal regulador de la HGP, el índice HOMA-IR es prácticamente una medida de la IR hepática. Para facilitar la interpretación, los valores de HOMA-IR más bajos indican una mayor sensibilidad a la insulina, mientras que los valores de HOMA-IR más altos indican una menor sensibilidad a la insulina (es decir, IR).
Otra forma de ver esta función del índice HOMA, otro índice, la sensibilidad a la insulina (IS), se define como
Aplicando los mismos valores en ayunas, se puede estimar la función de las células β pancreáticas (HOMA β-cell) mediante la forma de evaluación:
donde la unidad de FPI es µU/mL, y la unidad de FPG es mmol/L.
Además, un índice digno de mención, el Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI), se obtiene calculando la inversa de la suma de los valores expresados logarítmicamente de la glucosa en ayunas y la insulina en ayunas:
en la que G0 es el nivel de glucosa en ayunas e I0 es el valor de insulina en ayunas. Muchos investigadores creen que QUICKI es superior a HOMA en la determinación de la sensibilidad a la insulina, aunque estos dos valores se correlacionan bien.
Además de los métodos de valores en ayunas mencionados, la prueba más sencilla y ampliamente utilizada para la detección de la diabetes es la GTT. Para esta prueba, un sujeto ayuna durante 12 horas y luego se le administra una gran cantidad de glucosa. Durante las horas siguientes, se toman muestras de sangre y se miden y registran los niveles de glucosa. Al ajustar los datos del GTT a un modelo matemático propuesto por Ackerman y otros, la información de diagnóstico del modelo puede aplicarse para indicar qué sujeto tiene diabetes. Este modelo se describe mediante un sistema de ecuaciones diferenciales en el que las variables son las desviaciones de los niveles de glucosa con respecto al valor de referencia del sujeto en sangre (por la mañana después de pasar la noche en ayunas) y la desviación similar de la concentración de insulina. El sistema de ecuaciones diferenciales que rige este modelo de GTT se expresa de la siguiente manera:
donde pi (i=1, 2, 3, 4), son constantes positivas, J es la tasa de infusión de glucosa desde los intestinos (o por vía intravenosa), g(t) es la diferencia entre la concentración de glucosa en sangre G(t) y su valor de referencia G0, e i(t) es la diferencia entre la concentración de insulina en plasma I(t) y su valor de referencia I0, como se muestra en las siguientes ecuaciones.
La razón de esta transformación de las variables es que normalmente nos interesan más los valores de diferencia (es decir, fluctuaciones o excursiones) de la glucosa y la insulina (es decir, los valores relativos, no los valores absolutos). El diagrama de este modelo de dos compartimentos se muestra en la Fig. 1.
La construcción de las ecuaciones del modelo (1.5) y (1.6) se basa en las siguientes hipótesis:
1) Cada variable, g e i, tiene diversas influencias sobre la velocidad de cambio adecuada con un proceso de retroalimentación negativa (es decir, utilización o eliminación), que se muestra como los parámetros -p1 y -p4 en ambas ecuaciones.
2) Un aumento de los niveles de glucosa en sangre provoca un aumento de la secreción de insulina, que se expresa como el parámetro de retroalimentación positiva (es decir, estimulación) +p3 en la segunda ecuación.
3) Un aumento de la secreción de la hormona insulina provoca una reducción de los niveles de glucosa en sangre, que se formula como el parámetro de retroalimentación negativa (es decir, de utilización) -p2 en la primera ecuación.
El término diferencial dg/dt se define como el cambio en la diferencia de glucosa en sangre con respecto al cambio en el tiempo. Del mismo modo, la expresión di/dt se define como el cambio en la diferencia de insulina plasmática con respecto al cambio en el tiempo. Para ilustrar este método, hemos simulado el sistema de dinámica glucosa-insulina para sujetos normales y diabéticos en la sección de Resultados. Para la integración del algoritmo, la sección «Métodos computacionales y teoría» describirá la formulación matemática con mayor detalle. Hay que señalar aquí que la demostración analítica de un comportamiento cualitativo y cuantitativo adecuado para este modelo matemático es el gran punto de partida para la posterior determinación experimental clínica y teóricamente numérica de un parámetro clave óptimo para el diagnóstico de la enfermedad.
Se ha informado de que las puntuaciones de variabilidad glucémica (o fragilidad) pueden evaluarse mediante los métodos del índice de labilidad (LI) y de la amplitud media de las excursiones glucémicas (MAGE)-.
Esta puntuación de LI proporciona una medida de la variabilidad de la glucosa en sangre en la diabetes y se basa en el cuadrado del cambio de los niveles de glucosa en sangre de una lectura a la siguiente, dividido por el intervalo de tiempo y sumado para una semana. Se obtiene un valor de LI para cada una de las 4 w basándose en el cálculo de la siguiente suma para cada semana del periodo:
donde la glucosa (mmol/L) es la ª lectura de la semana tomada en el momento Houri. El límite superior, N, es el número total de lecturas en 1 w. Los intervalos de tiempo mínimo y máximo utilizados son 1 h y 12 h, respectivamente. En consecuencia, la mediana del LI en los sujetos de control de la diabetes tipo I (n = 100) fue de 223 m(mol/L)2/(h-semana) (rango intercuartil 25 a 75: 130-329). Los pacientes que recibieron un trasplante de islotes (n = 51) tenían un valor de LI medio de 497 m(mol/L)2/(h-semana) (rango intercuartil 25 a 75: 330-692) antes del trasplante. Tras el trasplante, sus valores medios de LI pasaron a ser de 40 m(mol/L)2h-semana (rango intercuartil 25 a 75: 14-83). Se observa claramente que hay una gran disminución de los valores de LI tras el trasplante de islotes. Esto indica que el trasplante de islotes es eficaz para curar la diabetes de tipo I y también da lugar a un mejor control de la glucosa (es decir, menores oscilaciones de la glucemia) para estos pacientes, al menos, durante los primeros años después de sus trasplantes. También se demuestra que el sistema de puntuación de LI proporciona una métrica para realizar una comparación cuantitativa entre grupos de pacientes y también complementa la evaluación clínica de la variabilidad de la glucosa en pacientes diabéticos.
El MAGE es otra medida y un reflejo de cuánto aumenta o disminuye la glucosa en sangre a lo largo de un día. Mide la amplitud de las «grandes» excursiones diarias de la glucosa en sangre. La pregunta es «¿cómo de grande es la amplitud?». La respuesta es que las excursiones glucémicas intradiarias con sus amplitudes son mayores que una desviación estándar (DE). Teóricamente, el MAGE requiere al menos 14 mediciones de glucosa en sangre durante 48 horas consecutivas antes y 2 horas después del desayuno, la comida y la cena, y a la hora de acostarse con una medición opcional a las 3 de la madrugada. Una excursión glucémica se calcula entonces como la diferencia absoluta entre los valores de glucosa máximos y los posteriores nadir (o viceversa), con la dirección (disminución – pico a nadir vs aumento – nadir a pico) determinada por la primera excursión cuantificable en las 48 h. Todas las excursiones superiores a una DE de las 7+ lecturas de glucosa del día se sumaron y dividieron por el número de excursiones cualificadas para obtener la puntuación MAGE en mg/dL (o mmol/L) de glucosa. Sin embargo, para enfatizar las oscilaciones mayores de glucosa y eliminar las menores, se ignoran las excursiones menores a una DE. Se reconoce que las puntuaciones MAGE son más bajas en los participantes sanos en la investigación que en los diabéticos. En otras palabras, cuanto más baja es la puntuación MAGE, menos graves son las oscilaciones de los niveles de glucosa en sangre. A grandes rasgos, la media de la puntuación MAGE es de aproximadamente < 90 mg/dL en sujetos sanos y de aproximadamente > 150 mg/dL en pacientes diabéticos o sujetos con un mal control glucémico. Como se muestra en el estudio de Ryan et al., las excursiones de glucosa en sangre expresadas como puntuación MAGE fueron significativamente menores después del trasplante de islotes.
Un conocido medidor de glucosa en sangre, el sistema de monitorización continua de glucosa (CGMS), es un dispositivo aprobado por la FDA que registra los niveles de glucosa en sangre de los sujetos durante todo el día y la noche. En otras palabras, el CGMS se utiliza para proporcionar lecturas continuas «en tiempo real» sobre las tendencias de los niveles de glucosa en sangre. Esto puede permitir a los usuarios conocer los niveles de su glucosa y saber si están subiendo o bajando e intervenir comiendo alimentos o tomando insulina para evitar que suban o bajen demasiado. Desde el punto de vista clínico, la regulación de la glucosa en sangre puede evaluarse a partir del dispositivo CGMS. El grupo de estudio DirecNet ha señalado que actualmente no existe ninguna prueba sencilla para evaluar la variabilidad de la glucemia en pacientes con diabetes. Han realizado el primer informe que compara las pruebas de ocho puntos con el CGMS como medio para evaluar el control glucémico. A pesar de que el número de mediciones es mucho mayor con la CGMS que con la prueba de ocho puntos, los niveles medios globales de glucosa fueron casi idénticos. Sin embargo, este dispositivo de pocos puntos de muestreo y el CGMS son las herramientas esenciales para medir los niveles de glucosa en sangre, y los datos registrados se utilizan para el análisis fisiológico para controlar la varianza de la glucosa.
Recientemente, el Modelo Mínimo (MM), propuesto por el equipo de Bergman y Cobelli-, es uno de los métodos computacionales más informativos para estudiar la cinética de la glucosa y la insulina en el metabolismo. El MM para la cinética de la glucosa se ilustra en la Fig. 2.
En esta figura, I(t) es el nivel de insulina en plasma, e Ib representa su nivel basal; G(t) es el nivel de glucosa en plasma, y su nivel basal se denota como Gb. Las ecuaciones diferenciales acopladas correspondientes al modelo mínimo de glucosa se expresan como
con G(0)=G0 y X(0)=0. En estas ecuaciones, X(t) es la insulina intersticial en el tiempo t. Hay un total de cuatro parámetros desconocidos en este modelo: G0, p1, p2 y p3, que también se definen con las unidades y se proporcionan breves descripciones a continuación:
| p1 | , eficacia de la glucosa, p1=SG, la tasa de utilización neta de la glucosa sin respuesta dinámica de la insulina (es decir, independiente de la insulina). |
| p2 | , constante de velocidad que expresa la disminución espontánea de la capacidad de captación de glucosa de los tejidos. |
| p3 | , aumento de la capacidad de captación de glucosa de los tejidos dependiente de la insulina. |
| G0 | , glicemia teórica en el tiempo 0 tras el bolo de glucosa instantáneo. |
El MM describe el curso temporal de las concentraciones plasmáticas de glucosa, en función de las concentraciones de insulina y de la nueva variable intermedia X, que representa la «actividad de la insulina en un compartimento remoto». Esta variable X, sintéticamente creada y fisiológicamente inaccesible, desempeña un papel transitivo entre la glucosa en sangre y la insulina en plasma. Se muestra claramente que esta variable virtual en la ecuación (1.11) ha reemplazado la posición de la variable insulina en la ecuación (1.6).
Es comúnmente reconocido que el MM es un modelo matemático bien conocido y exitoso en la simulación del metabolismo de la glucosa y la cinética de la insulina. Por ello, tampoco podemos obviar la introducción del modelo. En nuestro estudio actual, sin embargo, nos centramos principalmente en presentar un nuevo enfoque de la estimación de los parámetros del sistema regulador de la glucosa y la insulina. Dado que el MM ha sido ampliamente estudiado por muchos clínicos e investigadores, nos hemos limitado únicamente a las ecuaciones diferenciales ordinarias acopladas basadas en el modelo de Ackerman. Sin duda, la aplicación de la gestión de la movilidad utilizando nuestro enfoque propuesto se llevará a cabo en futuros ensayos.