Tras licenciarse, Johnson comenzó una residencia en medicina interna y cardiovascular en el Brigham and Women’s Hospital, donde decidió especializarse en cardiología. En 1990, se convirtió en la primera afroamericana en ocupar el puesto de jefa de médicos residentes en el hospital.
Johnson trabajó en la unidad de trasplantes cardíacos del hospital y fue directora de los Servicios de Gestión de Calidad. Como jefa de la División de Salud de la Mujer, se centró en el acceso de las mujeres a la atención cardiológica y en la calidad de dicha atención. Johnson también ha centrado gran parte de su trabajo en educar y capacitar a las mujeres afroamericanas, que tienen un 50 por ciento más de probabilidades de morir de enfermedades cardiovasculares que las mujeres blancas.
Johnson ha sido una voz importante para defender que los hombres y las mujeres difieren a nivel celular. Debido a las diferencias celulares, una serie de enfermedades se manifiestan de forma diferente en hombres y mujeres. Esto tiene importantes implicaciones para la investigación, el tratamiento y la atención al paciente. Johnson fue la autora principal de «Sex-Specific Medical Research: Por qué la salud de las mujeres no puede esperar» (2014), del Centro Mary Horrigan Connors para la Salud de la Mujer & Biología de Género del Hospital Brigham y de la Mujer.
«… los hombres y las mujeres experimentan la enfermedad de manera diferente y este informe examina de cerca cuatro enfermedades en las que esto es especialmente cierto: la enfermedad cardiovascular, el cáncer de pulmón, la depresión y la enfermedad de Alzheimer. Las dos últimas décadas han demostrado no sólo que existen diferencias entre los sexos, sino que han producido avances científicos que mejoran nuestra capacidad para descubrir por qué se producen y cómo podríamos adaptar las estrategias de prevención, detección y tratamiento en beneficio de mujeres y hombres por igual. Por lo tanto, ignorar estas diferencias pone en entredicho la calidad y la integridad de la ciencia y la medicina»
Tradicionalmente, los estudios de investigación y los ensayos clínicos de fármacos y otros tratamientos han analizado a los hombres, no a las mujeres. La falta de pruebas en las mujeres, combinada con las diferencias de sexo, ha significado que las mujeres son mucho más propensas a ser afectadas negativamente por los efectos secundarios y las diferencias en la respuesta a las dosis cuando los medicamentos son lanzados al mercado. La Ley de Revitalización de los Institutos Nacionales de Salud de 1993 exigía que las mujeres y las minorías estuvieran representadas en cualquier investigación financiada por los NIH. Los veinte años de investigación resultantes han respaldado la idea de que existen diferencias significativas entre los sexos en algunas enfermedades.
Johnson argumenta además que los hombres y las mujeres deberían ser analizados en ensayos de investigación separados. Combinar los datos de hombres y mujeres como si se tratara de una única población puede arrojar resultados que no son aplicables a ninguno de los dos sexos. Por ejemplo, la investigación ha dado lugar a recomendaciones de que las mujeres tomen dosis del somnífero Ambien que son la mitad de las recomendadas para los hombres. Como resultado del trabajo de Johnson y otros, los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) emitieron en 2014 una nueva normativa que exige que la investigación preclínica aborde cuestiones de inclusión de sexo y género, para «garantizar que se está sirviendo a la salud de Estados Unidos apoyando la ciencia que cumple con los más altos estándares de rigor»
.