OMIM.org: aprovechando el conocimiento a través de las relaciones fenotipo-gen

Abstract

Desde hace más de 50 años, Mendelian Inheritance in Man (Herencia mendeliana en el hombre) ha dado cuenta del conocimiento colectivo del campo de la genética médica. Inicialmente catalogó los trastornos hereditarios conocidos ligados al cromosoma X, autosómicos recesivos y autosómicos dominantes, pero creció hasta convertirse en el principal repositorio de información curada tanto de genes como de fenotipos genéticos y las relaciones entre ellos. Cada fenotipo y cada gen recibe una entrada independiente a la que se asigna un identificador único y estable. Las entradas contienen resúmenes estructurados de información nueva e importante basados en la revisión de expertos de la literatura biomédica. OMIM.org proporciona acceso interactivo al repositorio de conocimientos, incluyendo búsquedas de coordenadas genómicas en el mapa de genes, vistas de la heterogeneidad genética de los fenotipos en Phenotypic Series, y comparaciones lado a lado de sinopsis clínicas. OMIM.org también admite consultas computacionales a través de una sólida API. Todas las entradas tienen extensos enlaces dirigidos a otros recursos genómicos y referencias adicionales. Las actualizaciones de OMIM pueden encontrarse en la lista de actualizaciones o seguirse a través del servicio MIMmatch. Las guías de usuario y los tutoriales actualizados están disponibles en el sitio web. En septiembre de 2018, OMIM contaba con más de 24 600 entradas, y la tarjeta de puntuación del mapa mórbido de OMIM tenía 6 259 fenotipos molecularizados conectados a 3 961 genes.

INTRODUCCIÓN

OMIM es una continuación de Mendelian Inheritance in Man (MIM) (1), que se publicó a través de 12 ediciones entre 1966 y 1998. Desde su inicio, ha sido redactado y comisariado en la Universidad Johns Hopkins, primero por Victor A. McKusick y desde 2002 bajo la dirección de Ada Hamosh. Desde la primera edición, se mantuvo como recurso informático. Este formato digital permitió al Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) utilizarlo como banco de pruebas para la recuperación de información de texto completo. En 1987, la Biblioteca Médica Welch de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins puso el OMIM a disposición del público en Internet. En 1995, el NCBI adaptó OMIM para la World Wide Web. En 2011, la Universidad Johns Hopkins patrocinó el desarrollo de OMIM.org, un sitio web optimizado para facilitar la recuperación y visualización de la información exclusiva de OMIM incluso en tabletas y dispositivos móviles. En el artículo de la base de datos de 2015 (2) se ofrece una descripción detallada del alcance y la estructura del contenido en OMIM.

ENTRADAS DE OMIM

A lo largo de su historia, la misión principal de OMIM ha sido recopilar y curar el conocimiento sobre los genes humanos y los trastornos y rasgos genéticos. En la actualidad, OMIM cuenta con más de 24 600 entradas que describen más de 16 000 genes y 8600 fenotipos (Tabla 1). Todas las entradas de OMIM reciben números MIM únicos y estables. Los genes y los fenotipos se describen en entradas separadas y las variantes alélicas se incluyen en las entradas de los genes. Los prefijos del número MIM ayudan a distinguir el contenido de la entrada: * (asterisco) denota una entrada de genes; + (signo más) denota una entrada que describe tanto un gen como un fenotipo; # (signo de número) denota un fenotipo con una base molecular conocida; % y null denotan fenotipos con diferentes niveles de información de apoyo para la ocurrencia familiar. Aunque hay una serie de fenotipos en OMIM que no se atribuyen a mutaciones en genes específicos, éstos no representan la totalidad de las enfermedades mendelianas. La secuenciación de alto rendimiento y bajo coste ha permitido el descubrimiento de muchos fenotipos mendelianos no descritos anteriormente. Desde 2014, OMIM ha añadido aproximadamente 300 nuevos fenotipos por año, y el número total de fenotipos en OMIM sigue creciendo. Las relaciones fenotipo-gen se tabulan en el Mapa Mórbido del Genoma Humano de OMIM (Mapa Mórbido). Actualmente, se han atribuido más de 6200 fenotipos a alteraciones moleculares en más de 3900 genes (Figura 1). Para permitir el descubrimiento de nuevas vías de enfermedades y ayudar a la organización y clasificación de las mismas, OMIM agrupa fenotipos clínicamente similares con diferentes bases genéticas en Series Fenotípicas. En la actualidad, OMIM cuenta con más de 420 series fenotípicas que comprenden más de 3.500 fenotipos. Varios fenotipos residen en más de una serie. Por ejemplo, nueve formas de distrofia muscular de cinturas se clasifican también como la manifestación menos grave de mutaciones en los genes de distroglicanopatía (FKRP, POMGNT1, POMT2, etc.).

La fuente de información de OMIM es la literatura biomédica revisada por pares. La revisión de las revistas de alto impacto, las búsquedas específicas en PubMed en busca de relaciones únicas entre el fenotipo y el gen, las sugerencias proporcionadas por los usuarios y los artículos identificados en el proceso de curación son rastreados y etiquetados computacionalmente para los conceptos de genes, enfermedades y mutaciones utilizando PubTator (3). Los artículos que se revisan y clasifican se extraen de los sitios web de los editores para garantizar que la versión final y editada de los artículos y la información complementaria estén disponibles a tiempo en DeepL. Se da prioridad a la inclusión en OMIM de los artículos que definen nuevas relaciones gen-fenotipo, amplían significativamente nuestra comprensión de la biología humana o contribuyen sustancialmente a la caracterización clínica completa de un trastorno y a la etiología y patogénesis de la enfermedad. La creación y curación de las entradas y datos de OMIM la realiza personal experto a tiempo completo de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, en consulta, si es necesario, con expertos en la materia. OMIM no incluye todos los artículos sobre un tema; para facilitar el acceso a artículos adicionales sobre un tema que no están en OMIM, aparece un icono de «referencia más» después de cada párrafo. Al hacer clic en este icono aparecerán otros artículos en PubMed con contenido similar a las referencias del párrafo de la entrada de OMIM.

SINOPSIS CLÍNICAS

Las entradas de fenotipos de OMIM están vinculadas a Sinopsis Clínicas. Estas listas tabulares de las características clínicas de un trastorno están organizadas anatómicamente y se crean para ser utilizadas principalmente por los médicos. Dado que OMIM define un fenotipo hasta el gen que está mutado en el trastorno, las características de la sinopsis están restringidas a los pacientes con el fenotipo específico. Los médicos e investigadores interesados en comparar las características clínicas de varios fenotipos pueden ahora ver las sinopsis una al lado de la otra (Figura 2). También pueden ver las sinopsis clínicas de los miembros de una serie fenotípica de esta manera. Estas comparaciones anatómicas de las características clínicas basadas en la base molecular de los trastornos informan a los médicos sobre los pronósticos o tratamientos particulares para sus pacientes, lo que contribuye a una atención más personalizada. Las características clínicas de las sinopsis están vinculadas a vocabularios controlados como el Sistema de Lenguaje Médico Unificado (UMLS) (4), la Ontología de Fenotipos Humanos (HPO) (5), la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE), la Ontología de Enfermedades (DO) (6) y los códigos Orphanet (7). En la parte superior de la vista de página completa de la sinopsis clínica hay un botón para ver estas «identificaciones de características». La comparación de sinopsis clínicas se trata en los tutoriales de vídeo en línea de OMIM y en un capítulo de Current Protocols in Bioinformatics (8).

CLASIFICACIÓN Y DENOMINACIÓN DE FENOTIPOS Y TRASTORNOS GENÉTICOS

Los fenotipos en OMIM incluyen trastornos mendelianos de un solo gen (por ejemplo, síndrome de Marfan, acondroplasia, enfermedad de Huntington), rasgos (por ejemplo, el color del pelo y de los ojos), susceptibilidad a las reacciones a los medicamentos (por ejemplo, hipertermia maligna, sensibilidad a la warfarina), susceptibilidad o reacción alterada a las infecciones (encefalitis por herpes simple, progresión de la infección por VIH a SIDA) y susceptibilidad de la línea germinal al cáncer (por ejemplo, BRCA1 y cáncer de mama/ovario). Algunos síndromes de deleción/duplicación recurrentes se comportan de forma mendeliana (por ejemplo, los síndromes de Smith-Magenis y Potocki-Lupski), y OMIM ha ido ampliando esta categoría de entradas. Algunos trastornos que se creían causados por cambios en la línea germinal del ADN han resultado presentarse en estado de mosaico somático (por ejemplo, el síndrome de McCune-Albirght o el síndrome de Proteus); estos fenotipos para los que un cambio en la línea germinal sería letal proporcionan una valiosa información sobre la función de los genes humanos y la fisiopatología de las enfermedades. En esta línea de comprensión de los procesos de la enfermedad humana, OMIM incluye mutaciones somáticas seleccionadas en cánceres (por ejemplo, la mutación p.V660E en BRAF, MIM:164757.0001) que son fundamentales para nuestra comprensión de la biología y la medicina.

OMIM evalúa los informes de nuevos fenotipos en el contexto de los presentes en el catálogo. Los informes que describen un fenotipo supuestamente novedoso se evalúan para responder a las siguientes preguntas: ¿Cuántos pacientes se han descrito en cuántos informes? ¿Qué características compartidas definen realmente el fenotipo y qué grado de exhaustividad tienen las descripciones clínicas? ¿Representa esta constelación de características una nueva entidad? ¿Las diferentes características de un trastorno constituyen la variabilidad clínica de un único trastorno o definen trastornos separados? ¿Se han descrito las mismas características o características similares con un nombre diferente? ¿Es el fenotipo similar a otros en OMIM? ¿Puede clasificarse el fenotipo con otros trastornos? Para responder a estas preguntas también hay que tener en cuenta las opiniones y los posibles desacuerdos en la comunidad genética, así como las nosologías publicadas. Por último, dado que la definición de un fenotipo (constelación de características) como entidad genética es un proceso en evolución, la denominación de un trastorno en OMIM puede cambiar con el tiempo, pero un número MIM sigue siendo un identificador estable. OMIM divide los fenotipos según su base molecular. Los miembros individuales de un fenotipo genéticamente heterogéneo se agrupan en series fenotípicas. La discusión de la heterogeneidad genética y la descripción general del fenotipo se encuentran en el miembro de menor numeración de la serie, y cada serie tiene un número PS único. Las sinopsis clínicas son específicas de los pacientes que comparten el mismo gen alterado, y sus sinopsis clínicas pueden verse una al lado de la otra en la Serie Fenotípica.

Los nombres de los fenotipos deben ser únicos, mejorar la atención clínica y la clasificación, y ser fáciles de comunicar. Tanto los acrónimos como los epónimos pueden cumplir esta función. Cuando se determina que un fenotipo es nuevo en OMIM, se le asigna un número y un nombre. Si el mismo fenotipo o uno similar existe en OMIM, pero el fenotipo es causado por una mutación en un gen diferente, se mantiene el nombre existente, seguido de un número de serie, y el fenotipo se añade a la Serie Fenotípica. Si el fenotipo no es similar a uno de OMIM, se utilizan de tres a cinco de los rasgos más significativos desde el punto de vista clínico para crear un acrónimo o inicialización que sea a la vez informativo y memorable; o, si los rasgos son demasiado numerosos o variables, se elige un epónimo, utilizando los nombres de los autores que describieron o establecieron por primera vez la conexión entre el fenotipo y el gen, vinculando así el fenotipo epónimo al artículo o artículos que lo describieron.

Debido a que los fenotipos y los genes son conceptos distintos, sus nombres deben evolucionar de forma adecuada e independiente. OMIM no nombra los fenotipos según el símbolo del gen por muchas razones, quizás la más importante es que los pacientes presentan características clínicas, no todos los fenotipos tienen una base molecular reconocida, y muchas personas en todo el mundo no serán secuenciadas. Un paciente tiene la enfermedad tanto si se conoce la causa como si no. Además, más de un tercio de los >4000 genes de la enfermedad causan más de un fenotipo, cada uno con sus propias características, pronóstico y tratamiento. Por ejemplo, el gen MSX1 causa tres tipos diferentes de trastornos (Figura 3A). El uso del mismo nombre para el gen y el fenotipo confunde la literatura y ofusca la minería de textos y el aprendizaje automático. Además, el nombre de un gen suele cambiar cuando se conoce mejor su función. Por último, organizar un fenotipo en sus distintos subtipos clínicos permite reconocer patrones de causalidad (vías y proteínas que interactúan) que no serían posibles si los trastornos se denominaran simplemente con el nombre de los genes que los causan. La ilustración de los distintos tipos de síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) (figura 3B) es un elegante ejemplo de ello. Curiosamente, diversos componentes del complemento 1 causan el SED periodontal, mientras que un transportador de zinc y componentes de la vía de glicosilación ligada a la O causan la forma espondiloplástica del SED. El tipo hipermóvil aún no se ha sometido a un intenso interrogatorio molecular, lo que sugiere que podría ser un trastorno oligogénico o multifactorial.

Los MAPAS DE MORBIDA Y SINOPSIS

OMIM utiliza la construcción de referencia genómica GRCh38. Los genes en OMIM están mapeados a NCBI Entrez IDs y Ensembl IDs basados en tablas disponibles en NCBI. Las búsquedas de coordenadas genómicas pueden realizarse en la opción de búsqueda del mapa genético. El mapa de genes de OMIM se utiliza para mostrar las tablas de relación fenotipo-gen/gen-fenotipo, las series fenotípicas y las vistas del mapa de genes. En estas vistas se muestra un campo que describe la información sobre la herencia de los fenotipos y está disponible en el archivo de descarga del mapa genético.

ENLACES Y COLABORACIONES EXTERNAS

Todas las entradas de OMIM tienen enlaces a muchos otros recursos genómicos, como se detalla en el informe de la base de datos de 2015. Solo aquellos enlaces con un vínculo tópico para ese gen o fenotipo aparecen en el cuadro de Enlaces externos a la derecha de la entrada, y el enlace lleva al usuario a la página correspondiente. Una lista completa de todos los enlaces está disponible en el enlace de Ayuda en la parte superior de cada página y lleva al usuario a la página principal de ese recurso. Además del cuadro de Enlaces Externos, hay enlaces que se encuentran en varios lugares en una entrada de OMIM. OMIM incluye enlaces a muchos recursos de variaciones, incluyendo ExAC y gnomAD (9), así como bases de datos específicas de locus registradas en el HGVS. Todas las variantes de OMIM se catalogan en ClinVar (10) y se actualizan cada noche en ese recurso. Los enlaces de ClinVar y ExAC están disponibles en la sección de variantes alélicas de una entrada genética de OMIM y en la opción de vista de la tabla de variantes alélicas.

OMIM participa activamente en varios esfuerzos internacionales para clasificar y reorganizar las nosologías y ontologías de las enfermedades. En 2017, OMIM participó en la reclasificación de las distrofias musculares de cinturas (11). OMIM participa activamente en el grupo de trabajo de agrupación y división de ClinGen (12). (Clásicamente, «lumping and splitting» se ha utilizado para describir la heterogeneidad genética de un fenotipo. Sin embargo, ClinGen lo utiliza para describir la diversidad fenotípica en un locus). Además, OMIM está colaborando con la Gene Curation Collaboration (GenCC) internacional, un grupo de recursos curados que trabaja para armonizar la terminología para definir la naturaleza de las diferentes relaciones gen-enfermedad.

DESCARGA DE DATOS Y API

Se fomenta el uso educativo y de investigación de OMIM. Una tabla que relaciona los genes de OMIM con las identificaciones del NCBI y de Ensembl (mim2gene.txt) está disponible sin necesidad de registrarse en el enlace Descargas de cada página web de OMIM.org. El archivo del mapa de genes que contiene las relaciones gen-fenotipo, incluyendo la herencia del fenotipo, y un archivo con los títulos y números de las entradas de MIM están disponibles desde un servidor seguro HTTPS tras el registro. Los organismos académicos, sin ánimo de lucro y gubernamentales de un solo usuario pueden obtener acceso tras registrarse con una dirección de correo electrónico institucional. Las empresas con fines de lucro o cualquier persona que planee volver a mostrar o incorporar los datos de OMIM en el software debe asegurar una licencia para garantizar la atribución y la integridad del uso de los datos.

Descubrimiento y tutoriales

El servicio MIMmatch disponible en OMIM.org proporciona una manera fácil para que los usuarios sigan las actualizaciones de los genes y fenotipos de interés, se mantengan al día sobre las nuevas relaciones entre la enfermedad y el gen, encuentren otros científicos con intereses similares y guarden las búsquedas. Además, los usuarios de MIMmatch pueden descargar hasta 1000 entradas. En la actualidad, MIMmatch cuenta con más de 2.200 inscritos. Los nombres de los usuarios de MIMmatch no se comparten con terceros, y no se envía más de una notificación por correo electrónico al día. Los usuarios deben registrarse con una dirección de correo electrónico válida y confirmar el registro para activar la cuenta. Los menús de ayuda de OMIM ofrecen respuestas a las preguntas más frecuentes, búsquedas detalladas y ayuda sobre la API. Estos documentos también ofrecen una visión general de la estructura de datos de OMIM. Ahora se ofrece una guía detallada para buscar en OMIM en un capítulo de Current Protocols (8), y hay tutoriales en vídeo sobre la búsqueda en OMIM y el uso de MIMmatch disponibles en varios enlaces del sitio web OMIM.org.

Durante más de 50 años, OMIM ha sido un recurso fundamental para los clínicos e investigadores en biología molecular, genética y genómica y medicina. Con más de dos millones de usuarios al año en todo el mundo y más de un millón de usuarios que regresan más de 100 veces al año, OMIM se mantiene actualizado y autorizado a través de su cuidadosa selección, revisión y curación de la literatura científica. OMIM es la principal fuente de información sobre la evolución del conocimiento de la relación entre los genes y las enfermedades. El formato estructurado de texto libre proporciona la flexibilidad necesaria para explicar los matices de estas relaciones, así como para describir los procesos biológicos y patológicos recientemente identificados que subyacen a ellas. A medida que la genómica se convierte en una parte más integral de la medicina, la amplitud y la riqueza sin precedentes de la descripción de los fenotipos humanos y los genes en OMIM proporcionará un apoyo experto y oportuno a los médicos e investigadores en diversos campos científicos.

FINANCIACIÓN

Institutos Nacionales de Salud . Financiación del cargo de acceso abierto: National Institutes of Health .

Declaración de conflicto de intereses. Ninguno declarado.

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Notas del autor