OMIM Entry – # 125370 – ATROFIA DENTATORUBRAL-PALIDOLÚSICO; DRPLA

TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada porque la atrofia dentatorubral-palidolúyica (DRPLA) está causada por una repetición de trinucleótidos expandida heterocigótica en el gen ATN1 (607462) en el cromosoma 12p13.

La atrofia dentatorubral-pallidoluysiana (DRPLA) es un raro trastorno neurodegenerativo autosómico dominante con manifestaciones clínicas proteicas que consisten en varias combinaciones de mioclonía, convulsiones, ataxia, coreoatetosis y demencia. La presentación clínica se correlaciona con el tamaño de las repeticiones CAG causantes, y como tal, los miembros de la familia afectados pueden presentar patrones muy diferentes del trastorno (resumen de Vinton et al., 2005).

En 5 familias, Naito y Oyanagi (1982) informaron de un síndrome de epilepsia mioclónica, demencia, ataxia y coreoatetosis. En la autopsia, los principales cambios neuropatológicos consistían en una degeneración combinada de los sistemas dentatorubral y palidoluysiano. La herencia era autosómica dominante. El inicio suele ser a los veinte años y la muerte a los cuarenta. Aunque esta enfermedad fue descrita quizás por primera vez por Smith et al. (1958) y se han notificado varios casos esporádicos en países occidentales, este trastorno parece ser muy raro, excepto en Japón, donde se han descrito otros casos hereditarios (Iizuka et al., 1984; Iwabuchi et al., 1985; Takahashi et al., 1988). Hirayama et al. (1981) clasificaron 3 formas clínicas de DRPLA: la forma ataxo-coreoatetoide, la forma pseudo-Huntington y la forma de epilepsia mioclónica.

Tomoda et al. (1991) describieron una familia japonesa con 12 individuos afectados en 3 generaciones. Destacaron que los pacientes con inicio en la infancia suelen tener el síndrome de epilepsia mioclónica progresiva (PME) (254800).

Warner et al. (1994) describieron una familia del Reino Unido en la que se demostró la expansión de la repetición DRPLA en 3 hermanos afectados. En el curso del estudio de la enfermedad de Huntington (EH; 143100) en Wessex en el Reino Unido, Connarty et al. (1996) encontraron una segunda familia con DRPLA. Un padre y una hija estaban afectados.

En una sola familia japonesa, Saitoh et al. (1998) observaron 5 tipos clínicos diferentes de DRPLA. Dos hermanos y su tío paterno manifestaron el tipo juvenil, el padre de los hermanos tenía el tipo adulto tardío, y otro tío paterno tenía el tipo adulto temprano. El análisis genético confirmó el diagnóstico para la probanda y su hermano. Siguiendo la evolución clínica y los cambios electroencefalográficos, descubrieron que los tipos de ataques epilépticos y los EEG de los pacientes con DRPLA juvenil cambiaban a medida que avanzaba la evolución. Los hermanos mostraron diferentes niveles de gravedad clínica a pesar de la expansión similar del ADN detectada en sus linfocitos (ver CORRELACIONES GENOTIPO/FENOTIPO).

Shimojo et al. (2001) informaron de dos pacientes no relacionados con DRPLA infantil. Ambos pacientes se desarrollaron con normalidad hasta aproximadamente los 6 meses de edad, cuando se desarrollaron signos motores, como dificultad para controlar la cabeza, coreoatetosis, movimientos hipercinéticos, movimientos involuntarios y convulsiones. La resonancia magnética de ambos pacientes mostró atrofia cerebral y retraso en la mielinización. Los tamaños de las repeticiones CAG eran 93 y 90, lo que representa una expansión extrema de las repeticiones. Aunque los padres se negaron al análisis de ADN, Shimojo et al. (2001) sugirieron que la aparición temprana y los cursos clínicos graves estaban relacionados con las repeticiones largas.

Síndrome de Haw River

Farmer et al. (1989) describieron una familia, con antepasados nacidos en Haw River, Carolina del Norte, que contenía miembros en 5 generaciones con un trastorno neurológico autosómico dominante. Se caracterizaba por el desarrollo, entre los 15 y los 30 años de edad, de ataxia, convulsiones, movimientos coreiformes, demencia progresiva y muerte después de 15 a 25 años de enfermedad. Los hallazgos neuropatológicos en 2 miembros de la familia fallecidos demostraron resultados notablemente similares, incluyendo una marcada pérdida neuronal del núcleo dentado, microcalcificación del globo pálido, distrofia neuroaxonal del núcleo gracilis y desmielinización del centro semiovale. Los hallazgos clínicos y patológicos estaban estrechamente correlacionados: la ataxia y la corea estaban relacionadas con una pérdida neuronal grave en el núcleo dentado con calcificación en el globo pálido. La demencia se produjo por la desmielinización progresiva del centrum semiovale, y la pérdida de la función de la columna posterior se produjo por la distrofia neuroaxonal del núcleo gracilis y del núcleo cuneatus.

Burke et al. (1994) observaron que las diferencias fenotípicas entre el síndrome de Haw River y el DRPLA incluyen la ausencia de convulsiones mioclónicas en el HRS, así como la presencia de desmielinización extensa de la materia blanca subcortical, calcificaciones de los ganglios basales y distrofia neuroaxonal que no se observan en el DRPLA.

El patrón de transmisión de la DRPLA en las familias descritas por Naito y Oyanagi (1982), Tomoda et al. (1991) y otros fue consistente con la herencia autosómica dominante.

Kondo et al. (1990) demostraron que el gen mutante en este trastorno no es un alelo del locus de la enfermedad de Huntington (143100), aunque hay suficiente solapamiento fenotípico para llevar a confusión en el diagnóstico; encontraron que en 4 familias había puntuaciones de lod negativas para DRPLA y D4S10, el locus vinculado por primera vez a la EH.

Nagafuchi et al. (1994) citaron análisis de vinculación utilizando marcadores polimórficos en familias con DRPLA que localizaron el locus del gen responsable en el cromosoma 12p. El locus DRPLA segregó con CD4 (186940), con un lod máximo = 3,61 en theta = 0,00, y también con VWF (613160), con un lod máximo = 3,32 en theta = 0,06. Tanto el CD4 como el VWF están localizados en el cromosoma 12pter-p12. Para definir la localización precisa del gen DRPLA, Kuwano et al. (1996) estudiaron los genotipos de 4 pacientes, cada uno con una deleción diferente de 12p. El gen de DRPLA se asignó a 12p13.1-p12.3.

Burke et al. (1994) encontraron que el locus HRS está estrechamente ligado a la región de DRPLA en 12p.

Cancel et al. (1994) estudiaron una gran familia francesa en la que el trastorno en 11 individuos afectados se consideró consistente con DRPLA. Sin embargo, se encontró una sugerencia de vinculación con la región del cromosoma 14 (q24.3-qter) donde se ha mapeado el gen de la ataxia espinocerebelosa-3 (SCA3)/enfermedad de Machado-Joseph (607047).

DRPLA es uno de los varios ejemplos de trastornos relacionados con la expansión de una repetición de trinucleótidos. Koide et al. (1994) buscaron en un catálogo de genes identificados por Li et al. (1993) que contenían repeticiones de trinucleótidos expresadas en el cerebro humano. Se examinó uno de estos ADNc, el B37 (ATN1), que se sabe que está mapeado en el cromosoma 12, y se encontró que mostraba una expansión de la repetición CAG (607462.0001) en 22 individuos con DRPLA. El síndrome del cromosoma X frágil (300624), la distrofia miotónica (ver 160900), la enfermedad de Kennedy (313200), la enfermedad de Huntington, la ataxia espinocerebelosa-1 (SCA1; 164400) y el retraso mental del cromosoma X frágil (ver 309548) fueron los trastornos previamente identificados debido a las repeticiones de trinucleótidos expandidas.

Burke et al. (1994, 1994) demostraron que a pesar de sus distintos orígenes culturales y diferencias clínicas y patológicas, el síndrome de Haw River y el DRPLA están causados por la misma repetición CAG expandida en el gen ATN1 (607462.0001).

Burke et al. (1994) sugirieron que la diferencia en la frecuencia racial de DRPLA se debe probablemente a diferencias en el tamaño de la repetición. La frecuencia del alelo repetido de tamaño intermedio era muy baja en los europeos, algo más alta en los afroamericanos, y relativamente alta (5-10%) en los japoneses. Esta es una situación comparable a la ausencia virtual de distrofia miotónica (DM; 160900) en los negros sudafricanos, en los que la frecuencia de las repeticiones CTG de gran longitud es mucho menor que en las poblaciones blancas y japonesas (Goldman et al., 1994). Véanse los gráficos de la distribución de las frecuencias de repetición de trinucleótidos CAG en 3 poblaciones presentados por Burke et al. (1994), incluidos los colegas japoneses.

Anticipación genética

Koide et al. (1994) encontraron una buena correlación entre el tamaño de la expansión de la repetición (CAG)n y la edad de inicio. Los pacientes con un inicio más temprano tendían a tener un fenotipo de epilepsia mioclónica progresiva y expansiones más grandes. Propusieron que la amplia variedad de manifestaciones clínicas de la DRPLA puede explicarse por la variable expansión inestable de la repetición CAG. Aunque sólo se analizaron 5 casos de transmisión paterna y 2 casos de transmisión materna, la longitud de la unidad de repetición estaba alterada en todos los casos: el cambio medio en la longitud de la repetición para la transmisión paterna fue un aumento de 4,2 repeticiones, mientras que el de la transmisión materna fue una disminución de 1,0 repeticiones.

Nagafuchi et al. (1994) encontraron que el tamaño de la repetición variaba de 7 a 23 en los individuos normales. En los pacientes, un alelo se expandía hasta alcanzar entre 49 y 75 repeticiones u ocasionalmente incluso más. La expansión solía estar asociada a la transmisión paterna. Al igual que Koide et al. (1994), encontraron que el tamaño de la repetición se correlacionaba estrechamente con la edad de inicio de los síntomas y con la gravedad de la enfermedad. Komure et al. (1995) analizaron las repeticiones de trinucleótidos CAG en 71 individuos de 12 pedigríes japoneses de DRPLA que incluían 38 individuos afectados. Los alelos normales variaban de 7 a 23 repeticiones, mientras que los individuos afectados tenían de 53 a 88 repeticiones. Al igual que Koide et al. (1994) y Nagafuchi et al. (1994), encontraron una correlación negativa significativa entre la longitud de la repetición CAG y la edad de inicio. En el 80% de las transmisiones paternas, hubo un aumento de más de 5 repeticiones, mientras que todas las transmisiones maternas mostraron una disminución o un aumento de menos de 5 repeticiones.

Aoki et al. (1994) demostraron que la anticipación con la expansión de la repetición CAG puede producirse tanto a través de las madres como de los padres. Investigaron 2 familias en las que la descendencia mostraba una epilepsia mioclónica progresiva con inicio en la infancia. En una familia, los pacientes de la primera generación presentaban una ataxia cerebelosa leve con un inicio entre los 52 y los 60 años. Una paciente de la segunda generación, la madre, presentaba una ataxia severa con inicio a los 30 años. La descendencia de la tercera generación mostró retraso mental, convulsiones y mioclonías a partir de los 8 años. Sano et al. (1994) estudiaron 4 familias y también demostraron la anticipación. Los pacientes de mayor edad padecían ataxia cerebelosa con o sin demencia, mientras que los de menor edad presentaban un síndrome epiléptico mioclónico progresivo, que consistía en retraso mental, demencia y ataxia cerebelosa, además de epilepsia y mioclonía. La anticipación con la transmisión paterna fue significativamente mayor que con la materna.

Sato et al. (1995) informaron de la homocigosidad para un triplete de repetición modesto (57 repeticiones) en un hombre con aparición temprana de DRPLA a los 17 años. Sus padres eran primos hermanos y eran neurológicamente normales a los 73 y 71 años, a pesar de tener 57 repeticiones CAG en estado heterocigoto. Cuatro de los hermanos del probando murieron a los 12 años con el fenotipo de epilepsia mioclónica progresiva. Estos hallazgos apoyaron la hipótesis de que las características clínicas de la DRPLA, al igual que las de la enfermedad de Machado-Joseph, están influenciadas por la dosis de expansión de las repeticiones de tripletes, a diferencia de la enfermedad de Huntington, en la que el estado homocigótico no parece ser diferente clínicamente del estado heterocigótico.

Norremolle et al. (1995) describieron una familia danesa en la que se pensaba que las personas afectadas en al menos 3 generaciones padecían la enfermedad de Huntington. Como el análisis del gen de la huntingtina reveló alelos normales y como algunos de los pacientes tenían convulsiones, analizaron el gen B37 y encontraron repeticiones CAG significativamente alargadas, como se había informado en casos de DRPLA. Norremolle et al. (1995) informaron de que personas afectadas con longitudes de repetición casi idénticas presentaban síntomas muy diferentes. Se observó tanto la expansión como la contracción en la transmisión paterna.

Ikeuchi et al. (1996) analizaron los patrones de segregación de 411 transmisiones de 24 pedigríes de DRPLA y 80 transmisiones en 7 pedigríes de la enfermedad de Machado-Joseph (MJD; 109150), con los diagnósticos confirmados por pruebas moleculares. Se encontraron distorsiones significativas a favor de la transmisión de los alelos mutantes en la meiosis masculina, donde los alelos mutantes se transmitieron al 62% de toda la descendencia en DRPLA (P inferior a 0,01) y al 73% en MJD (P inferior a 0,01). Los resultados se consideraron consistentes con el impulso meiótico en ambos trastornos. Los autores comentaron que, dado que se observa una inestabilidad meiótica más prominente de la longitud de las repeticiones de trinucleótidos CAG en la meiosis masculina que en la femenina y dado que el impulso meiótico se observa sólo en la meiosis masculina, estos resultados plantearon la posibilidad de que un mecanismo molecular común subyace al impulso meiótico y a la inestabilidad meiótica en la meiosis masculina.

Sobre la base de estudios en una familia de Tennessee ampliamente afectada, Potter (1996) destacó la variabilidad intrafamiliar y la falta de correlación estrecha entre la edad de inicio y el número de repeticiones (CAG)n en esta enfermedad. Los estudios se realizaron en ADN derivado de leucocitos; se ha informado de la inestabilidad específica de los tejidos (mosaicismo somático) en la DRPLA.

Takiyama et al. (1999) determinaron el tamaño de la repetición CAG en 427 espermatozoides individuales de 2 hombres con DRPLA. La varianza media del cambio del tamaño de la repetición CAG en los espermatozoides de los pacientes con DRPLA (288,0) fue mayor que las varianzas del tamaño de la repetición CAG en los espermatozoides de los pacientes con la enfermedad de Machado-Joseph (38,5), la enfermedad de Huntington (69,0) y la atrofia muscular espinal y bulbar (16,3; 313200), lo que concuerda con la observación clínica de que la anticipación genética en la transmisión paterna de DRPLA es la más prominente entre las enfermedades de repetición CAG. La varianza fue diferente en los 2 pacientes (51,0 vs 524,9, P mayor que 0,0001). La relación de segregación de los espermatozoides del alelo normal al expandido fue de 1:1.

Vinton et al. (2005) informaron de una familia caucásica de 3 generaciones de origen macedonio con DRPLA, que se manifestaba como un inicio muy leve en la tercera edad, un inicio severo en la juventud y un inicio severo en la infancia en las 3 generaciones, respectivamente. Se demostraron tamaños de expansión de la atrofina-1 de 52, 57, y 66 repeticiones en los 3 pacientes, respectivamente. Vinton et al. (2005) declararon que el tamaño de la expansión trinucleotídica de los abuelos de 52 repeticiones era la mutación abiertamente patogénica más pequeña hasta ahora reportada.

Estudiando la expansión CAG en el cerebro y otros tejidos de 6 pacientes de DRPLA no emparentados, Ueno et al. (1995) mostraron que los tamaños de la expansión CAG en varias regiones del cerebro, excepto el cerebelo, eran generalmente mayores en varias repeticiones que en otros tejidos periféricos. Las muestras de cerebro mostraban una mayor variación de la expansión en comparación con otros tejidos, pero ni el tamaño de la expansión CAG ni el grado de variación de las repeticiones CAG eran paralelos a los hallazgos detallados de la afectación neuropatológica. Concluyeron que la inestabilidad somática de la repetición CAG causa la variabilidad tisular, pero que otros factores regionales o específicos del tipo de célula deben explicar la selectividad del daño celular en el DRPLA.

Burke et al. (1996) demostraron que los péptidos sintéticos de poliglutamina, la proteína DRPLA y la huntingtina (613004) de individuos no afectados con tractos de poliglutamina de tamaño normal se unen a la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPD; 138400). Los autores postularon que las enfermedades caracterizadas por la presencia de una repetición CAG expandida pueden compartir una patogénesis metabólica común que implique a la GAPD como componente funcional. Roses (1996) y Barinaga (1996) revisaron los hallazgos.

Hayashi et al. (1998) utilizaron un anticuerpo contra la ubiquitina para examinar los cerebros y las médulas espinales de 7 pacientes con DRPLA. Encontraron pequeñas y redondas inclusiones intranucleares inmunorreactivas tanto en las neuronas como en las células gliales de varias regiones del cerebro. La microscopía electrónica mostró que dichas inclusiones están compuestas por estructuras granulares y filamentosas. Los hallazgos sugieren fuertemente que, en la DRPLA, la aparición de inclusiones neuronales y gliales está directamente relacionada con la repetición CAG expandida causante, que las neuronas se ven afectadas mucho más ampliamente de lo que se había reconocido anteriormente, y que las células gliales también están implicadas en el proceso de la enfermedad.

Sisodia (1998) revisó la importancia de las inclusiones nucleares en los trastornos por repetición de glutamina. Para una revisión exhaustiva de la DRPLA, incluyendo la literatura japonesa, véase Kanazawa (1998).

Yamada et al. (2002) observaron que algunos pacientes con DRPLA tienen lesiones en la materia blanca caracterizadas neuropatológicamente por una palidez difusa de la mielina. El número de lesiones se correlaciona con el aumento de la edad, siendo más leve en grado en los jóvenes y más grave en los adultos mayores. En estudios inmunohistoquímicos de cerebros de 12 pacientes afectados y de ratones transgénicos con repeticiones (CAG)n expandidas, Yamada et al. (2002) encontraron inmunorreactividad para el poliQ en algunos núcleos gliales que aumentaba con las mayores expansiones de repeticiones (CAG)n. Los autores concluyeron que los oligodendrocitos son una diana de la patogénesis del poliQ en la DRPLA y que puede conducir a la degeneración de la materia blanca.

Dado que la DRPLA se da casi sólo en japoneses, Koide et al. (1994) sugirieron que podría existir un efecto fundador. En una encuesta nacional de pacientes japoneses, Hirayama et al. (1994) estimaron que la prevalencia de todas las formas de degeneración espinocerebelosa era de 4,53 por 100.000, de las cuales se estimó que el 2,5% tenía DRPLA. Watanabe et al. (1998) investigaron 101 familias con ataxias espinocerebelosas de la isla central de Honshu (Japón), utilizando un enfoque de diagnóstico molecular con amplificación de la repetición de trinucleótidos CAG de los genes causantes. La DRPLA ocupó el segundo lugar en prevalencia, representando el 19,8% de los casos.

La DRPLA se ha considerado rara en Europa. Dubourg et al. (1995) no encontraron ni un solo caso en un estudio de 117 pacientes franceses con ataxia cerebelosa de 94 familias, concluyendo que la DRPLA es rara en la población francesa.

Entre 202 familias japonesas y 177 caucásicas con SCA autosómica dominante, Takano et al. (1998) encontraron que la prevalencia de DRPLA era significativamente mayor en la población japonesa (20%) en comparación con la población caucásica (0%). Esto se correspondía con frecuencias más altas de alelos CAG grandes y normales de ATN1 (mayores de 17 repeticiones) en los controles japoneses en comparación con los controles caucásicos. Los hallazgos sugieren que los alelos normales grandes contribuyen a la generación de alelos expandidos que conducen a la SCA dominante.

Shimizu et al. (2004) estimaron que la prevalencia de la ataxia cerebelosa autosómica dominante (ADCA) en la prefectura de Nagano (Japón) era de al menos 22 por 100.000. Treinta y una de 86 familias (36%) fueron positivas para las expansiones repetidas causantes de la enfermedad SCA: SCA6 (183086) fue la forma más común (19%), seguida de DRPLA (10%), SCA3 (109150) (3%), SCA1 (2%) y SCA2 (183090) (1%). Los autores observaron que la prevalencia de SCA3 era menor en comparación con otras regiones de Japón, y que el número de familias con SCA genéticamente indeterminada en Nagano era mucho mayor que en otras regiones. Nagano es el distrito central de la isla principal de Japón, situado en una zona montañosa rodeada por los Alpes japoneses. La geografía restringida sugirió que los efectos fundadores pueden haber contribuido a la alta frecuencia de familias de ADCA genéticamente indeterminadas.

La ADCA parece haber sido descrita por primera vez por Smith et al. (1958). Smith (1975) escribió sobre el trastorno bajo la denominación de atrofia dentatorubropallidoluysiana.