Poco después de graduarse en el instituto, Zano se trasladó a Hanover, Pensilvania, y consiguió un trabajo desarrollando películas y proyectos de televisión para una pequeña productora. Durante ese tiempo, también fue productor asociado de Living Position, un especial de televisión del Día Mundial del SIDA presentado por Lou Diamond Phillips. Mientras vendía zapatos en una boutique de moda de Los Ángeles, una clienta volvió a su oficina y dijo a sus supervisores que acababa de conocer a un hombre que sería una magnífica personalidad en antena. La mujer era una empleada de la MTV, lo que llevó a Zano a presentar el programa Movie House de MTV News. En 2003, consiguió el papel de Vince en la comedia de The WB What I Like About You, protagonizada por Amanda Bynes y Jennie Garth. Zano hizo su primera aparición en la segunda temporada y permaneció hasta la cuarta y última, que terminó el 24 de abril de 2006. Después, pasó a ser presentador y productor ejecutivo de su reality show de MTV Why Can’t I Be You?.
Al año siguiente, Zano apareció junto a Haylie Duff y Frankie Muniz en la comedia romántica independiente My Sexiest Year. La película, que recibió críticas mixtas, tuvo su estreno mundial en el Festival Internacional de Cine de Hamptons de 2007. En 2008 apareció en un papel secundario junto a Drake Bell en la película de comedia adolescente de MGM College. Zano también apareció en Beverly Hills Chihuahua y Joy Ride 2: Dead Ahead ese mismo año. En 2009, Zano coprotagonizó The Final Destination, la cuarta entrega de la serie de películas Destino Final. También actuó como invitado en la comedia de ABC Cougar Town, protagonizada por Courteney Cox. En 2010, tuvo un papel recurrente en Melrose Place de The CW.
En 2011 comenzó un papel recurrente en 2 Broke Girls como Johnny, un grafitero que coquetea regularmente con Max (Kat Dennings). En 2011 también coprotagonizó la comedia romántica Scents and Sensibility como Brandon. En 2012, Zano se anotó un papel recurrente en otra serie de la CW, 90210, en la que interpretó a un multimillonario que hace negocios con Annie (Shenae Grimes). El 27 de noviembre de 2011, Zano protagonizó el papel de David Morretti en la película familiar de ABC con temática navideña Desperately Seeking Santa junto a Laura Vandervoort. A partir de diciembre de 2012, Zano comenzó un papel recurrente en la tercera temporada de la comedia de situación de la ABC Happy Endings como Pete, el nuevo interés amoroso de Penny.
En 2013, Zano apareció en Mom como el novio de Anna Faris (protagonista) durante dos episodios.
En febrero de 2014, Zano firmó para interpretar al protagonista masculino del piloto de comedia de la NBC One Big Happy de Liz Feldman y Ellen DeGeneres. La serie se centra en Lizzy (interpretada por Elisha Cuthbert), una lesbiana que se queda embarazada justo cuando su mejor amigo heterosexual Luke (el padre del niño), interpretado por Zano, conoce y se casa con el amor de su vida, Prudence. La serie se encargó el 9 de mayo de 2014 y se estrenó a mitad de temporada a principios de 2015. En 2015, Zano interpretó a Arthur, descrito como un personaje con una coraza dura, fruto de años de experiencias difíciles en el mundo exterior que Dash evitó, en la serie de Fox Minority Report, basada en la película homónima de 2002 de Steven Spielberg.
En 2016, Zano interpretó al Dr. Nate Heywood/Citizen Steel, un historiador cuyo abuelo era el héroe conocido como Comandante Steel, miembro de la Sociedad de la Justicia de América en la serie de The CW Legends of Tomorrow.