Mutación en la línea germinal de BAP1 asociada a melanoma uveal primario bilateral

Abstract

Propósito: Describir la aparición de melanoma uveal primario bilateral en 2 pacientes con mutación en el gen que codifica la proteína 1 asociada a BRCA1 (BAP1). Métodos: Revisión retrospectiva de la historia clínica de pacientes con melanoma uveal primario bilateral y posterior mutación positiva en la línea germinal de BAP1. Resultados: Hubo 2 pacientes con melanoma uveal bilateral y positividad de BAP1 en línea germinal. Ninguno de los pacientes mostró melanocitosis oculodérmica. El paciente 1 fue sometido a enucleación de su ojo derecho (OD) a la edad de 44 años por un melanoma coroideo de 9,6 mm de espesor. Regresó 4 años después con un melanoma coroideo de 10,0 mm de grosor en su ojo izquierdo (OS) y fue tratado con radioterapia en placa. Tenía una fuerte historia familiar de cáncer, y las pruebas clínicas para la mutación de la línea germinal BAP1 identificaron una mutación patogénica en BAP1. En el seguimiento de 18 meses, la agudeza visual era de 20/200 OS sin evidencia de metástasis sistémica. El paciente 2 se presentó inicialmente a la edad de 54 años con un extenso y difuso melanoma de iris OD, tratado inicialmente con radioterapia en placa, pero la recurrencia local después de 3 años hizo necesaria la enucleación. Cuatro años más tarde, se encontró un melanoma de cuerpo ciliar de 6,0 mm de grosor y se trató con éxito con radioterapia en placa. Las pruebas clínicas para detectar una mutación en la línea germinal de BAP1 identificaron una mutación patogénica en BAP1. A los 8 años de seguimiento, la agudeza visual era de 20/40 OS sin evidencia de recurrencia local o metástasis sistémica. El paciente falleció como consecuencia de un infarto cerebral no relacionado. Conclusión: El melanoma uveal bilateral es extremadamente raro. Los pacientes con melanoma uveal bilateral, especialmente cuando coinciden con cánceres sistémicos remotos o con antecedentes familiares de cáncer, deben ser evaluados para detectar la mutación de la línea germinal BAP1. Se aconseja un seguimiento de por vida para detectar neoplasias sistémicas relacionadas.

© 2019 S. Karger AG, Basilea

Hechos establecidos

Novelas

Introducción

El melanoma uveal es principalmente un tumor intraocular unifocal y unilateral , con raros informes de melanoma multifocal que surge en un ojo o en ambos. El primer melanoma uveal bilateral fue publicado en 1959 por Wiesinger et al. , que describieron a una mujer de 32 años con antecedentes familiares de leucemia y melanoma uveal bilateral. La paciente finalmente expiró secundaria a la leucemia. Más tarde, en 1977, el segundo registro de melanoma uveal bilateral fue publicado por Shammas y Watzke , quienes describieron a una mujer de 55 años con desarrollo secuencial de melanoma coroideo primario bilateral durante 4 años. Utilizando el riesgo de melanoma uveal unilateral a lo largo de la vida y asumiendo una incidencia puramente estocástica del melanoma, Shammas y Watzke extrapolaron la incidencia del melanoma bilateral, estimando que ocurría una vez cada 18 años en los EE.UU., a una tasa de 1 de cada 50 millones de caucásicos.

Un estudio posterior de nuestro departamento en 1996 reveló 8 casos de melanoma uveal bilateral en una cohorte de 4.500 pacientes en el Wills Eye Hospital . Con un 0,18%, esta tasa de bilateralidad era significativamente mayor que la comunicada por Shammas y Watzke . De los 8 casos, 2 (25%) presentaban melanocitosis oculodérmica bilateral, una condición predisponente establecida para el melanoma uveal bilateral. Los 6 casos restantes (75%), sin embargo, no mostraban melanocitosis, lo que sugiere la posibilidad de un síndrome de predisposición al cáncer subyacente.

Recientemente, la secuenciación de melanomas uveales altamente metastásicos ha identificado una mutación inactivadora asociada en el gen que codifica la proteína 1 asociada a BRCA1 (BAP1) . Estos hallazgos implican la pérdida de BAP1 en el melanoma uveal y sugieren que, efectivamente, podría haber más factores responsables de la bilateralidad del melanoma uveal que el mero azar. En este artículo se presentan dos casos de melanoma uveal multifocal y bilateral en los que la evaluación de laboratorio reveló finalmente una mutación en la línea germinal de BAP1.

Caso 1

Un hombre caucásico de 48 años fue remitido por un melanoma del cuerpo ciliar en el ojo izquierdo (OS). Cuatro años antes, su ojo derecho (OD) fue enucleado en otro lugar por un melanoma uveal multifocal. El examen histopatológico del OD del globo enucleado reveló 2 melanomas de células mixtas de clase 1A no contiguos mediante pruebas de perfil de expresión genética. El examen clínico OS en ese momento fue reportado como no notable. Por lo demás, la paciente estaba sana desde el punto de vista sistémico, sin antecedentes de melanoma cutáneo, inmunosupresión o presunta neoplasia sistémica. Los antecedentes familiares eran significativos para el cáncer de ovario y de vejiga en su madre y el cáncer de páncreas en su bisabuelo materno.

En nuestro examen, la cuenca derecha anoftálmica estaba sana sin evidencia de recurrencia del tumor (Fig. 1a). La agudeza visual OS era de 20/40, con una presión intraocular de 13 mm Hg y sin evidencia de melanocitosis ocular. El examen con lámpara de hendidura reveló una nueva lesión del cuerpo ciliar del ojo izquierdo (Fig. 1b). En el fondo de ojo se observaba un melanoma iridociliocoroideo pigmentado inferonasal al disco óptico que medía 16,0 × 16,0 mm en la base. La ecografía B-scan mostró un melanoma cavitario en forma de hongo de 10,2 mm de espesor (Fig. 1c). Se recomendó la radioterapia con placas de yodo-125. El perfil citogenético del tumor reveló disomía de los cromosomas 3, 6 y 8. Las pruebas genéticas de la línea germinal en un laboratorio clínico identificaron una mutación patogénica de cambio de marco en BAP1, c.1717delC.

En el seguimiento 18 meses más tarde, se documentó la regresión del tumor a 4,0 mm de espesor. No había evidencia de metástasis sistémica.

Caso 2

A un hombre caucásico de 54 años se le encontró una lesión de iris OD en aumento con glaucoma secundario, refractario a la medicación tópica. En el momento de la derivación, la agudeza visual era de 20/30 al exterior y 20/20 al exterior, con una presión intraocular de 30 mm Hg al exterior y 14 mm Hg al exterior. No había evidencia de melanocitosis ocular. El examen del ojo izquierdo era normal. El examen con lámpara de hendidura del OD reveló un melanoma plano pigmentado del iris que medía 4,0 × 4,0 × 2,5 mm de diámetro entre las 3:00 y las 6:00 y lesiones satélites a las 7:00, 8:00, 9:00 y 10:00 (Fig. 2a). La gonioscopia mostró 360 grados de pigmentación densa dentro del ángulo. Tres años después del tratamiento con radioterapia con placas de yodo-125, la recidiva tumoral local condujo a la enucleación. La histopatología confirmó un melanoma de células epitelioides.

Cuatro años después de la enucleación, se descubrió en el ojo izquierdo un melanoma del cuerpo ciliar de 10 mm de diámetro (Fig. 2b) y 6,0 mm de grosor por ecografía (Fig. 2c). El perfil citogenético reveló monosomía del cromosoma 3, disomía del cromosoma 6 y amplificación del cromosoma 8q. El análisis de la secuencia del gen BAP1 reveló una mutación patogénica conocida, c.79delG, en el exón 3. En el seguimiento realizado 8 años después, se documentó la regresión del tumor hasta un grosor de 1,3 mm. No había evidencia de metástasis sistémica. El paciente falleció al año siguiente a causa de un infarto cerebrovascular.

Discusión

Cuando Shammas y Watzke extrapolaron por primera vez la incidencia de melanoma bilateral en su estudio basado en la población, se pensó que la aparición de un melanoma uveal primario bilateral era un acontecimiento raro y aleatorio, con probabilidades deducibles sólo por las estadísticas . Sin embargo, tres revisiones independientes posteriores de pacientes con melanoma uveal han informado de tasas sistemáticamente más altas de melanoma uveal primario bilateral, que equivalen a 1,5-2 por cada 1.000 casos (0,15-0,20%) de melanoma uveal primario unilateral . Estas revisiones basadas en la clínica podrían reflejar con mayor precisión la verdadera incidencia del melanoma uveal primario bilateral. En comparación con un estudio transversal basado en la población, las revisiones basadas en centros de referencia están mejor equipadas para captar los casos raros de bilateralidad. La capacidad de examinar los datos de seguimiento también aumenta la posibilidad de identificar los casos de afectación secuencial del ojo contralateral, que se observan con más frecuencia que los de afectación simultánea de ambos ojos. En una revisión sistemática de 52 casos de melanoma uveal bilateral, la mayoría (69%) de los casos bilaterales se presentaron inicialmente como tumores unilaterales, y la afectación bilateral secuencial se produjo entre 22 meses y 10 años después.

La discrepancia entre la incidencia observada y la esperada de melanoma bilateral podría indicar la presencia de factores predisponentes a los tumores bilaterales. Se han propuesto factores ambientales, como la soldadura por arco y la inmunosupresión. La melanocitosis oculo(dérmica) bilateral ha sido identificada como un posible factor de riesgo para el melanoma uveal bilateral , con una melanocitosis ocular preexistente descrita en el 12-25% de los pacientes con melanoma uveal bilateral .

La bilateralidad de un cáncer primario en un órgano emparejado, sin embargo, siempre ha sido altamente sugestiva de una predisposición hereditaria al cáncer . Los ejemplos más frecuentes incluyen el carcinoma de mama bilateral hereditario en pacientes con mutación en la línea germinal de BRCA1 y BRCA2 , el carcinoma de células renales bilateral y el hemangioblastoma de retina en el síndrome de von Hippel-Lindau (VHL) con mutación en la línea germinal de VHL , y el retinoblastoma (RB) bilateral en pacientes con mutación en la línea germinal de RB1 . Estas observaciones, junto con la discrepancia entre las frecuencias observadas y las esperadas de melanoma uveal primario bilateral, han llevado a muchos a especular con una predisposición genética.

Aunque no hay genes implicados en la patogénesis del melanoma uveal bilateral, se ha identificado el BAP1 como un gen de alta penetración para el melanoma uveal hereditario (melanoma uveal familiar) . La mutación de este gen sigue un patrón de herencia autosómico dominante y causa un espectro de neoplasias sistémicas (síndrome de predisposición tumoral BAP1) . Un análisis de 174 casos de pacientes con una mutación en la línea germinal de BAP1 mostró una preponderancia del melanoma uveal (31%), seguido del mesotelioma maligno (22%), el tumor de Spitz atípico (18%), el melanoma cutáneo (13%), el carcinoma de células renales (10%) y otros . El riesgo de desarrollar un melanoma uveal en presencia de una mutación en la línea germinal de BAP1 se estima en hasta un 29% , y se asocia a tumores de melanoma uveal de clase 2 y a una mala supervivencia . Publicaciones posteriores han informado de la mutación de la línea germinal de BAP1 en pacientes con melanoma uveal familiar, melanoma uveal multifocal en un solo ojo y crecimiento de nevus a melanoma en un paciente predispuesto.

Basado en nuestra experiencia y en los informes de la literatura, proponemos una simple «regla de los dos» que sirva de guía para considerar la prueba de BAP1. Proponemos que la prueba BAP1 se realice en pacientes con (i) dos o más cánceres relacionados con BAP1 (particularmente melanoma uveal, melanoma cutáneo, carcinoma de células renales o mesotelioma maligno) en un solo paciente, (ii) dos o más sitios primarios sospechosos de melanoma uveal en un ojo (multifocal) o en ambos ojos (bilateral), o (iii) dos o más miembros de la familia (parientes de primer o segundo grado) con cánceres relacionados con BAP1 . Una edad temprana de aparición de cualquier tumor asociado a BAP1 también debería justificar la consideración de las pruebas de BAP1.

Los dos pacientes de nuestra serie presentaban un melanoma del cuerpo ciliar en el ojo contralateral, un hallazgo descrito por Gupta et al. en un estudio comparativo sobre 507 pacientes con melanoma uveal, en el que el 1,6% demostró una mutación patogénica de la línea germinal de BAP1. El estudio mostró una preponderancia de la afectación del cuerpo ciliar en los pacientes con la mutación BAP1 en comparación con los que no la tenían (75 frente al 22%, p = 0,002). Además, el riesgo de metástasis fue significativamente mayor con la mutación en la línea germinal de BAP1 (71 vs. 18%, p = 0,003), aunque ninguno de nuestros 2 pacientes ha mostrado enfermedad metastásica en el seguimiento temprano.

Teóricamente, el melanoma uveal bilateral podría ser el resultado de metástasis de un tumor primario al ojo contralateral o de un sitio primario no ocular (por ejemplo, melanoma cutáneo) a uno o ambos ojos. En nuestra serie, sin embargo, un examen sistémico completo no reveló ninguna metástasis extraocular ni melanoma no ocular en ninguno de los pacientes. Por lo tanto, es probable que ambos casos representen verdaderos casos de enfermedad primaria bilateral. Hasta donde sabemos, éste es el primer informe de melanoma uveal bilateral en pacientes con una mutación en la línea germinal de BAP1, siguiendo la predicción hecha en nuestra publicación de 1996 sobre una predisposición genética heredada aún no identificada para el melanoma uveal bilateral.

De hecho, la mutación identificada en el paciente 1, c.1717delC, es una mutación fundadora descrita originalmente por Carbone et al. y desde entonces informada también por otros. En nuestro paciente, esta mutación se asoció de forma exclusiva con dos melanomas uveales de clase 1 y disomía 3, lo cual es inusual en las mutaciones patogénicas de la línea germinal de BAP1. Es plausible que la inactivación bialélica de BAP1 fuera el resultado de la mutación o de la inactivación epigenética.

En resumen, describimos una entidad rara de melanoma uveal primario secuencialmente bilateral en 2 pacientes con mutación de BAP1 de línea germinal. En pacientes con mutación BAP1 positiva, debe considerarse la posibilidad de enfermedad bilateral al decidir la enucleación frente al tratamiento conservador. Se aconseja un seguimiento estrecho de los cánceres sistémicos relacionados.

Agradecimientos

La consulta citogenética fue proporcionada por Arupa Ganguly, PhD, Laboratorio de Diagnóstico Genético, Universidad de Pensilvania (Filadelfia, PA, EE.UU.).

Declaración de Ética

El protocolo del estudio fue eximido por la Junta de Revisión Institucional del Hospital Ocular Wills. El estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki o normas éticas comparables. Se obtuvo el consentimiento del paciente para la publicación de la historia clínica y las imágenes.

Declaración de divulgación

El apoyo fue proporcionado por la Eye Tumor Research Foundation, Filadelfia, PA (a C.L.S.). Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño y la realización del estudio, en la recopilación, el análisis y la interpretación de los datos, ni en la preparación, la revisión o la aprobación del artículo. La doctora Carol L. Shields tuvo pleno acceso a todos los datos del estudio y se responsabiliza de la integridad de los datos y de la exactitud del análisis de los mismos. No existe ninguna relación conflictiva para ningún autor.

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