Manejo a largo plazo de los pacientes que toman fármacos inmunosupresores

Además de sus efectos generales sobre el sistema inmunitario, las terapias inmunosupresoras tienen interacciones farmacológicas (ver recuadro) y efectos adversos. El seguimiento tiene como objetivo detectar estos problemas de forma temprana.

Glucocorticoides

Los corticosteroides son fármacos inmunosupresores de uso común. Tienen efectos adversos potenciales en múltiples órganos. Su toxicidad está relacionada tanto con la dosis media como con la duración acumulada de su uso. Los médicos de cabecera deben estar especialmente atentos, ya que muchos efectos adversos son asintomáticos, pero tratables con un diagnóstico e intervención tempranos. El control del peso y el asesoramiento dietético al inicio del tratamiento a largo plazo pueden ayudar a prevenir el aumento de peso y la diabetes. Los pacientes también deben ser examinados periódicamente para detectar la diabetes.

Protección ósea

Los glucocorticoides alteran el metabolismo óseo. Reducen la formación ósea y aumentan la reabsorción, lo que conduce a una disminución sustancial de la densidad mineral ósea, especialmente en los primeros meses de uso, y a un aumento de las tasas de fractura. Debe medirse la densidad mineral ósea basal si es probable que el tratamiento con corticosteroides sea necesario durante más de tres meses. El tratamiento protector de los huesos debe iniciarse en el momento de comenzar los corticosteroides en los individuos de alto riesgo, por ejemplo, los mayores de 65 años, los que han sufrido una fractura por fragilidad y los que son osteopénicos.3 Hay pruebas del uso de dosis adecuadas de calcio y vitamina D con bifosfonatos para la prevención o la reducción de la pérdida ósea y las fracturas inducidas por los esteroides.4

Los pacientes deben ser alentados a permanecer activos y a realizar regularmente ejercicios con peso. También deben controlar su densidad mineral ósea cada 1 ó 2 años.

Riesgo cardiovascular

Un amplio estudio de cohortes ha demostrado que, incluso después de ajustar por covariables conocidas, el riesgo relativo de eventos cardiovasculares en pacientes que reciben dosis altas de glucocorticoides fue de 2,56.5Los riesgos de resultados individuales como muerte, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios son todos significativamente más altos para los que se prescriben dosis altas de glucocorticoides. Por lo tanto, un control estricto de los factores de riesgo cardiovascular es esencial para quienes toman corticosteroides.

Ojos

Los glucocorticoides provocan la formación de cataratas y pueden aumentar la presión intraocular. En la actualidad, no se recomienda una revisión oftalmológica periódica, sin embargo, es prudente preguntar por los síntomas oculares y realizar una revisión optométrica anual con medición de la presión intraocular.

Hidroxicloroquina

Este fármaco antipalúdico tiene propiedades inmunomoduladoras y se utiliza en una variedad de enfermedades autoinmunes. Se tolera relativamente bien en las dosis habituales de 200-400 mg/día. Se ha documentado una retinopatía con dosis superiores a 6,5 mg/kg/día (una dosis poco utilizada hoy en día). La hidroxicloroquina está contraindicada en pacientes con maculopatía preexistente. Las directrices relativas a la necesidad de revisiones oftalmológicas periódicas varían. La Academia Americana de Oftalmología recomienda un examen oftalmológico durante el primer año de tratamiento. Si un paciente se encuentra en la categoría de bajo riesgo (sin enfermedad hepática, sin enfermedad de la retina y con una edad inferior a 60 años), no es necesario realizar más exámenes oftalmológicos durante los siguientes cinco años. Los pacientes de alto riesgo requieren exámenes anuales.6 La práctica habitual en Australia es la revisión oftalmológica anual.

Leflunomida

La elevación de las enzimas hepáticas es una toxicidad común de la leflunomida. Se producen elevaciones del triple en hasta el 10% de los pacientes, pero generalmente son reversibles con la reducción de la dosis o la interrupción del fármaco. Deben realizarse pruebas de la función hepática a intervalos regulares.

Es necesario controlar la presión arterial ya que un pequeño porcentaje de pacientes se vuelve hipertenso. El riesgo aumenta con el uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos.

Metotrexato

El metotrexato suele tomarse por vía oral una vez a la semana en un día nominado, en combinación con ácido fólico para reducir la toxicidad. El médico de cabecera debe tener especial cuidado ya que la toxicidad del metotrexato puede producirse durante el uso a largo plazo, con hasta un 30% de pacientes tratados durante más de cinco años que abandonan el tratamiento debido a una toxicidad inaceptable en algunas series.

Una interacción con antiinflamatorios no esteroideos puede aumentar la toxicidad, pero es menos probable que esto ocurra con dosis bajas de metotrexato. Las penicilinas y las sulfonamidas reducen la excreción de metotrexato. Como la trimetoprima también aumenta el riesgo de toxicidad, la combinación de trimetoprima y sulfametoxazol debe evitarse en general en los pacientes que toman metotrexato.

Mielodepresión

La mielodepresión es el principal efecto adverso del metotrexato que limita la dosis. Es especialmente probable en los ancianos y en los pacientes con insuficiencia renal o con la administración concomitante de fármacos antifolato como cotrimoxazol y fenitoína. Se aconseja realizar un hemograma completo cada 1 a 3 meses.

Hepatotoxicidad

La epatotoxicidad se produce con una frecuencia de 1 por cada 35 pacientes años. Suele asociarse a una dosis acumulada de al menos 1,5 g. El alcohol es un factor de riesgo importante y debe evitarse. El médico de cabecera debe preguntar regularmente sobre el consumo de alcohol del paciente. La coexistencia de hepatitis B y C también aumenta el riesgo de hepatotoxicidad. La recomendación actual es que se controle la función hepática de 1 a 3 veces al mes. La biopsia hepática está indicada si seis de doce pruebas son anormales en cualquier año (o cinco de nueve si las pruebas se realizan a intervalos de seis semanas en lugar de mensuales).2

Toxicidad pulmonar

La toxicidad pulmonar inducida por el metotrexato es una reacción idiosincrásica, que se produce con una frecuencia de 1 por cada 108 pacientes-año. La neumonitis por hipersensibilidad es la manifestación más común. Se carece de pruebas para el cribado. Los pacientes con síntomas respiratorios deben someterse a pruebas de la función pulmonar y a una radiografía de tórax, con revisión por parte de un especialista para la realización de otras investigaciones, como una tomografía computarizada de alta resolución, y el tratamiento.

Azatioprina

La azatioprina puede asociarse a una mielosupresión potencialmente mortal y a anomalías de las enzimas hepáticas. A la mayoría de los pacientes se les habrá medido la concentración de tiopurina metiltransferasa antes del tratamiento.7 La deficiencia de esta enzima se asocia con un riesgo significativamente mayor de acontecimientos hematológicos adversos graves. Mientras que la azatioprina está contraindicada en caso de deficiencia homocigota, a los individuos con deficiencia heterocigota probablemente se les prescriba una dosis reducida y necesitarán un control más frecuente. La leucopenia leve puede tratarse con una reducción de la dosis. Las citopenias más graves y las anomalías de la función hepática requerirán la suspensión del fármaco, pero esto debe hacerse en colaboración con el especialista del paciente. La mielotoxicidad puede precipitarse por una interacción con alopurinol, por lo que es mejor evitar esta combinación.

Ciclofosfamida

La ciclofosfamida administrada en pulsos intravenosos se utiliza generalmente para inducir la remisión en una variedad de enfermedades autoinmunes, ya que tiene un mejor perfil de efectos adversos que la dosis oral diaria. Hoy en día, suele sustituirse por otros fármacos para mantener la remisión, por lo que los pacientes rara vez la toman durante mucho tiempo.

Mientras el paciente esté tomando ciclofosfamida es crucial vigilar la citopenia, la cistitis hemorrágica y los primeros signos de infecciones. Incluso después de suspender el fármaco, es necesario vigilar la hematuria y comprobar la citología de la orina entre 6 y 12 meses, ya que los carcinomas de células transicionales de la vejiga pueden desarrollarse hasta 15 años después de suspender la ciclofosfamida. Los pacientes con hematuria no glomerular de nueva aparición o con hallazgos atípicos en la citología de orina deben ser remitidos a un urólogo para una evaluación adicional, incluyendo la cistoscopia.

Inhibidores de la calcineurina

Los efectos adversos y la monitorización requerida para ciclosporina y tacrolimus son similares. Las dosis utilizadas en la enfermedad autoinmune son mucho menores que en el trasplante, por lo que la toxicidad es menor, y no es obligatorio el control regular de la concentración del fármaco. La nefrotoxicidad, caracterizada por el aumento de la urea y la creatinina, es un efecto adverso común relacionado con la dosis que conduce a la interrupción del fármaco. También puede producirse una disfunción tubular que dé lugar a hipomagnesemia e hiperpotasemia.

Los fármacos afectan negativamente al riesgo cardiovascular de los pacientes, provocando intolerancia a la glucosa e hiperglucemia, hiperlipidemia, hiperuricemia e hipertensión. Estas toxicidades suelen responder a la reducción de la dosis. Los antagonistas del calcio son los antihipertensivos preferidos, ya que revierten la vasoconstricción mediada por los inhibidores de la calcineurina. El diltiazem también altera el metabolismo de los inhibidores de la calcineurina, lo que permite administrar una dosis más baja. Si es necesario un fármaco hipolipemiante, deben evitarse los fármacos metabolizados por el citocromo P450 3A4, como la simvastatina, ya que la ciclosporina puede aumentar las concentraciones y, por tanto, los efectos adversos. Un fármaco como la pravastatina sería una alternativa adecuada. Es necesario tener una precaución similar si se prescribe ezetimiba a un paciente que toma ciclosporina y deben controlarse las concentraciones de ciclosporina.

Cada 1 a 3 meses compruebe el peso del paciente, la presión arterial, el recuento sanguíneo completo, la urea, los electrolitos y la creatinina, las pruebas de función hepática, el calcio, el magnesio y el fosfato, el ácido úrico y la glucosa en ayunas. Comprobar los lípidos en ayunas cada seis meses.

Micofenolato

La principal toxicidad del micofenolato que requiere vigilancia es la citopenia. Como el micofenolato se elimina por vía renal, es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal.