Se casó en febrero de 1488 con Jacopo Salviati. Llevó una dote de 2000 florines al matrimonio. Cuando sus hermanos fueron exiliados de Florencia, ella se encontró en una situación difícil, ya que Jacopo era partidario de los nuevos gobernantes. En agosto de 1497 gastó 3.000 ducados para apoyar un complot que devolviera a su hermano Piero al poder. Cuando fracasó, los hombres que participaban en el complot fueron ejecutados, pero Francesco Valori, líder de Florencia, no podía considerar la posibilidad de perjudicar a una mujer. Siguió trabajando para conseguir apoyos para la familia Médicis, incluyendo la negociación del matrimonio de su sobrina, Clarice de’ Médicis (1493-1528), con Filippo Strozzi el Joven, en contra de los deseos de los líderes florentinos. Cuando su hermano, Giuliano, regresó a Florencia en 1512, pidió consejo a sus hermanas sobre cómo debía reestructurar el gobierno.
En marzo de 1513, su hermano se convirtió en el Papa León X, y los Médicis celebraron días de fiesta en Florencia. Lucrecia y sus hermanos dieron regalos y dinero a las multitudes fuera del palacio familiar. En 1514, el Papa León había vaciado tanto las arcas del Vaticano que empeñó la tiara papal (con un valor de 44.000 ducados) a Lucrecia y su marido. Lucrecia comenzó a tener disputas públicas con su cuñada, Alfonsina Orsini, que estaba trabajando para elevar a su hijo, Lorenzo, a capitán general y posteriormente a duque. Ella y su marido preferían que un grupo gobernara Florencia, en lugar de un individuo. El Papa León nombró cardenal al hijo de Lucrezia, Giovanni, en 1517. Lucrecia se encargó de su casa y de su oficina a partir de 1524, sobre todo cuando viajaba como legado papal. Utilizó esa influencia para ayudar a promover las causas de los Medici en Roma. Lucrecia estaba con el Papa León cuando éste murió.
En 1527, cuando los Medici fueron exiliados de nuevo de Florencia, Jacopo acabó siendo prisionero de Carlos V, emperador del Sacro Imperio Romano Germánico, junto con el primo de Lucrecia, el Papa Clemente VII. Lucrecia trabajó para reunir un rescate y conseguir la liberación de su marido. Ella y su marido se opusieron a la decisión del Papa Clemente de casar a su sobrina nieta Catalina de Médicis con el futuro Enrique II de Francia, alegando que un heredero tan importante de los Médicis debía casarse dentro de Italia.
Jacopo murió en 1533. Lucrezia le sobrevivió veinte años. Se desconoce la fecha exacta de la muerte de Lucrecia, pero se estima que murió entre el 10 y el 15 de noviembre de 1553. Tenía 83 años.