28 de diciembre de 2020, por el personal del NCI
Una imagen de resonancia magnética de un tumor cerebral con una gran hinchazón a su alrededor.
El uso de esteroides para controlar los síntomas de los tumores cerebrales, como la acumulación de líquido en el cerebro, puede limitar la eficacia de los fármacos de inmunoterapia contra estos tumores, según sugiere un nuevo estudio.
Los fármacos de inmunoterapia conocidos como inhibidores del punto de control inmunológico han sido eficaces para algunos pacientes con ciertos tipos de cáncer, incluyendo el melanoma y el cáncer de pulmón. Pero, en general, estos fármacos no han sido eficaces contra los tumores cerebrales, incluido el glioblastoma, el tipo de tumor cerebral más frecuente.
Algunos estudios han sugerido que el uso del esteroide dexametasona para tratar los síntomas de los tumores cerebrales puede dificultar la eficacia de los fármacos de inmunoterapia para tratar el glioblastoma. El nuevo estudio se suma a esta evidencia.
Usando dos modelos diferentes de ratón de glioblastoma, los investigadores descubrieron que los ratones que recibieron esteroides e inmunoterapia no vivieron tanto como los ratones tratados sólo con inmunoterapia, según informaron el 25 de noviembre en Clinical Cancer Research.
Cuando los investigadores analizaron los datos de 163 pacientes con glioblastoma que recibieron inhibidores del punto de control inmunitario a través de ensayos clínicos o de un uso compasivo en el Instituto Oncológico Dana-Farber, encontraron resultados similares: El uso de dexametasona se asoció a una menor supervivencia.
«Sabemos que los esteroides tienen posibles efectos secundarios, pero nuestros hallazgos sugieren que también tienen efectos perjudiciales en cuanto a la disminución de la respuesta inmunitaria del organismo contra un tumor», dijo el doctor David Reardon, director clínico del Centro de Neurooncología de Dana-Farber, que dirigió la investigación.
«Nuestros resultados indican que el uso de esteroides en pacientes con glioblastoma que reciben inmunoterapia debe ser muy juicioso», dijo el Dr. Reardon. «Recomendaríamos que estos pacientes recibieran la dosis más baja de dexametasona durante el menor tiempo posible».
La dexametasona y los tumores cerebrales
La dexametasona es un fármaco muy eficaz para controlar los síntomas asociados a los tumores cerebrales, incluidos los dolores de cabeza y la debilidad, señaló el doctor Reardon. Es un inmunosupresor que también reduce la inflamación. «La dexametasona es realmente el único esteroide que puede disminuir eficazmente las reacciones inflamatorias en el cerebro para ayudar a nuestros pacientes», dijo.
Algunos pacientes reciben dexametasona para prevenir la inflamación en el cerebro y siguen tomando el medicamento indefinidamente. Pero, según los nuevos hallazgos, podría ser el momento de reevaluar cómo se utiliza la dexametasona en el cáncer cerebral, sugirieron los investigadores.
«Este estudio subraya la importancia de comprender cómo afectan al sistema inmunitario los fármacos que utilizamos para tratar a los pacientes con cáncer», dijo el doctor Masaki Terabe, investigador de la rama de neurooncología de los NIH, que no participó en el estudio.
Si el sistema inmunitario está suprimido como resultado del tratamiento con dexametasona, continuó el Dr. Terabe, «entonces tratar a un paciente con un fármaco que está diseñado para facilitar una reacción inmunitaria contra el cáncer no será eficaz.»
En ratones y humanos, los esteroides amortiguan la respuesta inmunitaria
En su estudio, los investigadores utilizaron dos modelos de ratón diferentes de glioblastoma: uno que tiende a responder a la inmunoterapia y otro que tiende a no hacerlo. Los autores del estudio señalaron que el segundo modelo representa con mayor exactitud el comportamiento del glioblastoma en los seres humanos.
Pero los investigadores querían ver si los esteroides disminuirían la respuesta a la inmunoterapia incluso en ratones con tumores cerebrales que tienden a responder a la inmunoterapia, explicó el Dr. Reardon. Al tratar a algunos ratones con dexametasona e inmunoterapia y a otros sólo con inmunoterapia, descubrieron que la respuesta era afirmativa.
Y como la radioterapia es un tratamiento estándar para el glioblastoma, los investigadores también trataron ambos modelos de ratón con radiación e inmunoterapia. Entre estos ratones, el uso de dexametasona parecía estar asociado a una menor supervivencia.
Además de los estudios con ratones, los investigadores analizaron los datos de los 163 pacientes con glioblastoma que recibieron inmunoterapia en Dana-Farber para determinar qué factores se asociaban a los resultados de los pacientes. Aproximadamente un tercio de estos pacientes había recibido también dexametasona.
Los investigadores analizaron una serie de factores, como el uso de esteroides, el tamaño del tumor cuando se inició el tratamiento, si el paciente estaba recién diagnosticado o tenía una enfermedad recurrente, y la edad. De estos factores, el uso de esteroides fue el que más se asoció con el resultado del paciente, según los investigadores.
«El uso de dexametasona fue el factor de riesgo negativo más fuerte para la supervivencia global», dijo el Dr. Reardon. Advirtió que los hallazgos deben confirmarse en un ensayo clínico prospectivo.
Mecanismos biológicos potenciales
Los glioblastomas pueden eludir la detección del sistema inmunitario a través de diversos medios, señaló el doctor Reardon. «Si la dexametasona deteriora aún más el sistema inmunitario, al tratar a los pacientes con el fármaco nos estaríamos disparando en el pie».
Para identificar los posibles mecanismos biológicos que podrían explicar cómo la dexametasona deteriora la respuesta inmunitaria contra los tumores, los investigadores se centraron en las células inmunitarias denominadas células T, que son fundamentales para las respuestas inmunitarias contra los tumores.
El tratamiento de ambos modelos de ratón con dexametasona provocó una reducción del número de células T en los animales. «Si hay menos de estas células T para montar una respuesta inmune contra un tumor, entonces va a ser más difícil para el sistema inmune para atacar un tumor y proporcionar un beneficio terapéutico para los pacientes», dijo el Dr. Reardon.
Los estudios con ratones también indicaron que la dexametasona puede perjudicar la capacidad de las células T para generar respuestas inmunitarias. «El esteroide puede afectar tanto a la cantidad como a la calidad de las respuestas de las células T», señaló el Dr. Reardon.
Un hallazgo relacionado -que los esteroides pueden afectar al desarrollo de las células T- se informó en un estudio de 2018 dirigido por el doctor Mark Gilbert, jefe de la rama de neurooncología de los NIH. La administración de esteroides antes de la inmunoterapia «puede atenuar la generación de una respuesta antitumoral», concluyeron estos investigadores.
Desafíos futuros
El nuevo estudio, dijo el Dr. Gilbert, «es crítico para el campo de la neurooncología y podría provocar cambios muy necesarios en el diseño de futuros ensayos de inmunoterapia de tumores cerebrales».
Estos estudios podrían ayudar a determinar el mejor momento durante el curso del tratamiento para administrar esteroides. Puede darse el caso de que sea mejor esperar a administrar esteroides hasta que se haya desarrollado una respuesta inmunitaria, señaló el Dr. Reardon, pero añadió que se necesita más investigación.
Otro reto será desarrollar tratamientos alternativos para la inflamación del cerebro que no afecten a la respuesta inmunitaria. «Uno de los principales mensajes de nuestro estudio es que necesitamos nuevas formas de controlar los síntomas en nuestros pacientes que no afecten a la respuesta inmunitaria», dijo el Dr. Reardon.