Abstract
Objetivos. Los autores informaron de un estudio retrospectivo sobre liposarcomas mixoides (LM), evaluando los factores que pueden influir en la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de recidiva local (SLR), la supervivencia libre de metástasis (SLM), y analizando el patrón metastásico. Métodos. Se analizaron 148 ML. Se investigaron las localizaciones de las metástasis. Resultados. Los márgenes ( = 0,002), el grado ( = 0,0479) y las metástasis ( < 0,0001) fueron factores de riesgo significativos que afectan a la supervivencia global (SG). El tipo de presentación ( = 0,0243), el grado ( = 0,0055), el margen ( = 0,0001) y la recidiva local (0,0437) fueron factores de riesgo en la supervivencia libre de metástasis (SLM). Los autores no observaron factores de riesgo estadísticamente significativos para la supervivencia libre de recidiva local (SLR) e informaron de un 55% de metástasis extrapulmonares y un 45% de metástasis pulmonares. Conclusión. Los márgenes, la clasificación, la presentación, la recidiva local y las metástasis fueron factores pronósticos. Las metástasis extrapulmonares fueron más frecuentes en el liposarcoma mixoide.
1. Introducción
El liposarcoma es uno de los sarcomas más comunes que se encuentran en los adultos y puede definirse como una neoplasia mesenquimal caracterizada por la diferenciación adipocitaria. Se describen diferentes formas de liposarcoma: tumor lipomatoso atípico/bien diferenciado (ALT/WD), liposarcoma desdiferenciado (DDLs), liposarcoma mixoide (MLs) y liposarcoma pleomórfico (PLs).
El liposarcoma mixoide es el segundo subtipo más común (MLs). Supone el 15-20% de los liposarcomas y representa alrededor del 5% de todos los sarcomas de tejidos blandos en adultos. Histológicamente los MLs muestran un espectro continuo de lesiones con formas de bajo grado y otras formas de células redondas poco diferenciadas.
Los MLs presentan la translocación recurrente (12;16)(q13;p11) que da lugar a la fusión del gen FUS-DDIT3, presente en >95% de los casos. En los casos restantes, está presente una variante (12;22)(q13;q12) en la que DDIT3 (también conocido como CHOP) se fusiona en su lugar con EWSR1, un gen altamente relacionado con FUS. Tienen un pico de incidencia en la cuarta y quinta década de la vida, en particular en las extremidades inferiores y las nalgas .
Otra característica que distingue a los MLs de otros liposarcomas es la tendencia a metastatizar en regiones inusuales correlacionadas con el peor pronóstico y más precisamente donde el tejido graso está presente como el tronco, las extremidades, el hueso, el sitio retroperitoneal, la pared torácica, la pleura y el pericardio .
Los factores que afectan al pronóstico en los ML incluyen la edad en el momento del diagnóstico, el tamaño del tumor, el grado del tumor, la profundidad del tumor y los márgenes quirúrgicos . La diferenciación, la necrosis, la tasa mitótica, el índice de proliferación (inmunotinción MIB-1, Ki-67) y la sobreexpresión de P53 representan factores morfológicos de pronóstico en los ML . La escisión quirúrgica con o sin radioterapia es el tratamiento de elección en los ML localizados. La quimioterapia se reserva generalmente para los pacientes con enfermedad de alto riesgo, como el alto grado, el tumor de localización profunda, el tamaño del tumor > 5 cm, y los márgenes quirúrgicos positivos.
El objetivo de nuestro estudio retrospectivo fue evaluar los factores que pueden influir en la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de recidiva local (SLR), y la supervivencia libre de metástasis (SLM) en una serie de 148 pacientes con MLs tratados en un solo centro. Analizamos el patrón metastásico de los ML y la propensión a dar metástasis extrapulmonares para definir una clínica y una vía de imagen adecuadas.
2. Materiales y métodos
Revisamos de forma retrospectiva los registros histológicos y clínicos de 148 pacientes tratados entre 1994 y 2015. La edad media fue de 49 años (16-82), 142 (96%) liposarcomas localizados en las extremidades y 6 (4%) en el tronco.
Todos los datos recogidos incluían las características de los pacientes (edad, sexo), las características del tumor (lugar, tamaño, síntomas clínicos, estadio e histología), los procedimientos diagnósticos y terapéuticos (tipo de biopsia, tipo de cirugía, márgenes, terapia neoadyuvante y adyuvante) y el resultado clínico.
Los datos se obtuvieron de las historias clínicas de los pacientes. Se registraron la recidiva local y la metástasis a distancia después del tratamiento. Cada paciente se sometió a una recopilación anamnésica de su historia clínica, a una exploración física y a análisis de sangre rutinarios; se obtuvieron un electrocardiograma y una radiografía de tórax. Teniendo en cuenta que la radiografía o la TC no eran útiles para identificar las características y los bordes del tumor primario, se realizó una RMN en la mayoría de los pacientes. La RMN fue especialmente útil para definir ciertas características como la homogeneidad, la necrosis, las áreas hemorrágicas, la extensión local de la enfermedad (tamaño) y los estadios del tumor. Se realizó una tomografía computarizada de tórax, una gammagrafía ósea o una PET (a partir de 2009) en el preoperatorio.
En el momento del diagnóstico, todos los pacientes presentaban un sarcoma de partes blandas localizado en ausencia de metástasis.
El diagnóstico histológico se confirmó mediante una biopsia incisional abierta, una biopsia con aguja por ultrasonidos o una escisión previa inadvertida realizada en otros centros. Se revisaron todos los cortes histológicos disponibles y los tumores se clasificaron de acuerdo con la clasificación de la OMS 2013 de los sarcomas de tejidos blandos . Las áreas de alto grado («células redondas») se caracterizaban por láminas sólidas de células redondas primitivas espalda con espalda con una alta proporción nuclear a citoplásmica, sin estroma mixoide intermedio . Si estas zonas representaban más del 5% del tumor, se consideraba de alto grado. Se realizó FISH para DDIT3 en las formas dudosas de ML de alto grado para el diagnóstico diferencial con otros sarcomas de tejidos blandos.
Después de la exploración inicial, el enfoque quirúrgico fue el principal tratamiento que intenta obtener márgenes amplios. Cuando el tumor era adyacente a estructuras críticas como nervios, vasos sanguíneos o huesos, se ha aceptado una cirugía marginal planificada.
La radioterapia (RT) en el entorno preoperatorio o postoperatorio se realizó en pacientes con enfermedad de alto grado o tamaño del tumor > 5 cm y tumores de localización profunda o en caso de márgenes cercanos/positivos.
La radioterapia de haz externo se administró con fotones de 6-10 MeV; el Gtv (volumen tumoral bruto) se obtuvo contorneando el lecho quirúrgico o el tumor bruto en caso de RT preoperatoria en imágenes de RM ponderadas en T1, el CTV (volumen objetivo clínico) derivado de una expansión de 1,5 cm radialmente, y 4 cm longitudinalmente del GTV, y finalmente se añadieron 0,5 cm al CTV para obtener el PTV (volumen objetivo de planificación). La dosis total fue de 50 Gy y 60 Gy en el entorno preoperatorio y postoperatorio, respectivamente.
Se utilizó un programa de fracciones estándar: 2 Gy por fracción, 5 días a la semana.
La quimioterapia se realizó en pacientes con más de dos de estos factores pronósticos desfavorables: enfermedad de alto grado, tamaño del tumor > 5 cm, tumores de localización profunda y márgenes quirúrgicos positivos. La quimioterapia consistió en tres o cinco ciclos de epirubicina (60 mg/m2, Días 1-2) e ifosfamida (3 g/m2, Días 1-3) administrados cada 21 días.
Las pacientes fueron seguidas cada 3 meses durante los primeros 2 años, cada 4 meses durante el 3er año, cada 6 meses durante el 4º-5º año, y anualmente del 6º al 10º año.
El análisis estadístico se realizó con el software MedCalc versión 16.8.4. Los valores de 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Se analizó el impacto de todas las variables en la supervivencia global, la supervivencia libre de recidiva local y la supervivencia libre de metástasis con un seguimiento de 5 y 10 años. En el análisis univariante de las estimaciones de la supervivencia global, la supervivencia libre de recidiva local y la supervivencia libre de metástasis se calcularon según el método de Kaplan-Meier.
La comparación de las curvas de supervivencia calculadas se realizó mediante los medios del test log-rank. Los cocientes de riesgo y los intervalos de confianza (95%) se calcularon mediante la prueba de riesgo de Cox.
3. Resultados
Nuestros datos incluyeron 103 (70%) liposarcomas primitivos, 26 (17%) recidivas locales de liposarcomas primitivos y 19 (13%) radicalizaciones de liposarcomas tratados en otros lugares. Las localizaciones fueron las extremidades inferiores en 129 (87%) casos, la extremidad superior en 13 (9%) casos, y el tronco en 6 (4%) casos. Concretamente, 5 (3%) liposarcomas se localizaron en los músculos del hombro, 3 en el brazo, 5 en el codo y distal al codo, 10 en los músculos de la pelvis, 76 en el muslo y 43 en la rodilla y distal a la rodilla. Seis liposarcomas se localizaron en el músculo del tronco. La RMN preoperatoria mostró un tamaño > a 10 cm en 47 (32%) pacientes, entre 5 y 10 cm en 67 (45%) pacientes, y <5 cm en 34 (23%) pacientes (Tabla 1).
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100 (68%) tumores fueron clasificados como de bajo grado (<5% de células redondas) y 48 (32%) de alto grado (>5% de células redondas).
En la histología final 105 (71%) ML fueron tratados con cirugía radical o amplia, 41 (28%) con cirugía marginal y 2 (1%) con escisión intralesional. La radioterapia preoperatoria se realizó en 41 ML (14 casos con tamaño > 10 cm, 18 casos entre 5 y 10 cm, y 9 casos con dimensiones < 5); la radioterapia postoperatoria se realizó en 63 pacientes (14 < 5 cm, 32 entre 5 y 10 cm, y 17 > 10 cm) de los cuales 17 pacientes tenían márgenes marginales o comprometidos en el examen histológico y en 30 pacientes con ML de alto grado (Tabla 2).
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Se administró quimioterapia en 45 pacientes con ML de tipo histológico agresivo, 25 quimioterapia neoadyuvante y 29 quimioterapia postoperatoria (Tabla 2).
El seguimiento medio fue de 73 meses (rango 6-257); 76 pacientes tuvieron un seguimiento superior a 5 años.
4. Recurrencia local
Observamos 15 (10%) recurrencias locales con un intervalo libre medio de 29 meses (rango 1-81 meses).
Ocho ML tratados con escisión radical o amplia desarrollaron recurrencia local, 3 con tamaño > 10 cm, 3 con tamaño > 5 cm, y sólo 2 con tamaños < 5 cm. Un paciente con recidiva local fue sometido a amputación por afectación del haz neurovascular, seis pacientes fueron tratados con escisión, y un paciente se perdió.
Siete ML tratados con escisión marginal desarrollaron recidiva local, 4 con tamaño > 10 cm, 2 con tamaño > 5 cm, y 1 con tamaño < 5 cm. Cinco recidivas locales se trataron con escisión y 2 con amputación por afectación del haz neurovascular.
Ningún paciente tratado con cirugía intralesional desarrolló recidiva local.
No observamos factores de riesgo estadísticamente significativos para la supervivencia libre de recidiva local (SLR) (Tabla 4).
La SLR fue del 89% a los 5 años y del 86% a los 10 años.
5. Metástasis
Veinte ML (14%), 7 ML tratados con resección amplia y 13 con cirugía marginal, desarrollaron metástasis. Las localizaciones de las metástasis fueron 9 de pulmón, 2 de hígado, 5 de columna vertebral, 1 de pared torácica, 1 de peritoneo, 1 de riñón y 1 de partes blandas dorsales
Un paciente tratado con escisión intralesional falleció a los 3 meses, mientras que un paciente con MLs (tamaño > 5 cm) tratado con escisión intralesional y radioterapia postoperatoria no ha desarrollado recidiva local ni metástasis tras 142 meses de seguimiento.
Cinco MLs con recidivas locales desarrollaron metástasis a distancia.
La SLM fue del 85% a los 5 años y del 82% a los 10 años.
6. Supervivencia global
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La SO fue del 90% a los 5 años y del 85%, respectivamente, a los 10 años.
7. Análisis multivariante
En el análisis multivariante para la SLM sólo los márgenes () fueron estadísticamente significativos, a diferencia del tipo de presentación () y del evento recurrencia local (). En el análisis multivariante para la SG sólo la metástasis fue estadísticamente significativa (), a diferencia de los márgenes ().
8. Discusión
El estudio informa del resultado en términos de supervivencia libre de recidiva, supervivencia libre de metástasis y supervivencia global, en una serie de 148 pacientes con SM diagnosticados y tratados en un único centro durante los últimos 21 años.
El salvamento del miembro con amplio margen es el principal tratamiento en la cirugía de los sarcomas de tejidos blandos. La amputación se reserva sólo cuando está implicado el haz neurovascular, en los casos de deterioro tisular grave causado por la radioterapia y, por último, en las complicaciones infecciosas posquirúrgicas irresolubles. Nuestros resultados mostraron que los márgenes quirúrgicos tenían un impacto en la supervivencia libre de metástasis (SM) y en la supervivencia global (SG), mientras que la supervivencia libre de recidiva local (SLR) no estaba correlacionada con los márgenes. Los márgenes quirúrgicos inadecuados aumentaron el riesgo de desarrollar metástasis () afectando negativamente a la SG (), según otras series reportadas . La escisión quirúrgica debe ser cuidadosamente planificada por cirujanos experimentados, teniendo en cuenta las zonas próximas a las estructuras vasculares, los nervios y el hueso. El tratamiento de los ML en centros no especializados en el cuidado del cáncer es un importante factor de riesgo de recurrencia local. Lemeur reportó un 23% de recurrencia local en una serie con seis pacientes tratados inicialmente en centros no especializados, incluyendo 4 manejados con escisión intralesional; sólo uno tenía una resonancia magnética preoperatoria y ningún paciente se sometió a una biopsia preoperatoria , destacando la importancia de la planificación quirúrgica de acuerdo con otros autores . Engström et al. informaron de una recurrencia del 47% para los tumores operados en un entorno no especializado . Chandrasekhar et al. informaron de un 59% de recidivas locales en 363 casos tratados inadecuadamente . Este hallazgo también se confirma con nuestros datos: la recidiva local de los tumores tratados en centros no especializados en la atención oncológica tenía un mayor riesgo de desarrollar metástasis a distancia () (Tabla 5). En nuestra serie observamos 15 recidivas (10,1%) en 8 ML tratados con cirugía amplia y en 7 con cirugía marginal. La tasa de recidiva local fue menor en comparación con el 14% observado por el grupo de la Clínica Mayo y el 21,7% a los 5 años observado por Fiore et al. . La baja tasa de recidiva local en nuestra serie puede explicarse por el hecho de que el 70,2% de los pacientes recibieron radioterapia postoperatoria previa. En consecuencia, Guadagnolo et al. observaron un 3% de recidivas locales en 127 ML tratados con radioterapia preoperatoria o postoperatoria . Se postuló que la eficacia de la radioterapia en los liposarcomas mixoides está relacionada con la radiosensibilidad de la delicada irrigación sanguínea, característica de este tumor . Hannibal et al. observaron una tasa muy baja de recidiva local (4%) en pacientes con liposarcoma puramente mixoide (de bajo grado) tratados con márgenes amplios. Para estos pacientes, el papel de la radioterapia parece más cuestionable.
En varias series, la proporción de células redondas y el grado histológico representan un factor pronóstico que influye en la supervivencia global. Esto fue confirmado por nuestros datos: la supervivencia global fue del 95% a los 5 años y del 87% a los 10 años para los ML con células redondas < 5% y del 80% a los 5 años y del 80% a los 10 años para los ML con células redondas > 5%. Fiore et al. informaron de un 93% de supervivencia global en pacientes con MLs que incluían formas de células redondas . Haniball et al. informaron de una supervivencia a los 5 años dramáticamente peor, del 58%, destacando que las células redondas > 5% aumentan el riesgo de recurrencia local en más de 3 veces y concluyendo que este subgrupo de pacientes debe ser tratado principalmente con radioterapia y quimioterapia. Dalal encontró una tasa de supervivencia global del 92% a los 5 años para los pacientes con células redondas < 5% en comparación con el 74% de los pacientes con células redondas > 5% .
El papel de la quimioterapia en pacientes con sarcomas de tejidos blandos se ha investigado ampliamente y varios estudios destacaron la sensibilidad potencial del liposarcoma a la quimioterapia . Dado el alto riesgo de desarrollar metástasis, los ML de alto grado son adecuados a la quimioterapia y a los nuevos protocolos experimentales.
La localización del tumor (miembro superior, miembro inferior y tronco) no resultó un factor de riesgo significativo, aunque el escaso número de pacientes con localización en el tronco podría haber dificultado la significación estadística.
El tamaño del tumor se considera generalmente un factor pronóstico para los sarcomas de tejidos blandos. Varios estudios han informado de que los tumores más grandes > 10 cm se asocian con un mal pronóstico . El tamaño no representó un factor pronóstico significativo en nuestra serie.
La recidiva local en nuestra serie se asoció con un mayor riesgo de desarrollar metástasis () y muerte por cáncer. Cinco pacientes que desarrollaron una recidiva local temprana, desarrollaron simultánea o posteriormente metástasis y todos murieron. La recidiva local precoz se considera generalmente un indicador de mal pronóstico.
De acuerdo con otros autores, observamos una alta tasa de metástasis extrapulmonares en los ML. La diseminación metastásica involucró a los pulmones en el 45% de los casos y a sitios extrapulmonares en el 55% de los casos. Estourgie informó de la existencia de metástasis extrapulmonares en el 55% de los pacientes con enfermedad metastásica y recomendó realizar un seguimiento de los pacientes con tomografía computarizada periódica del abdomen y la pelvis . Guadagnolo et al. informaron de un 78% de metástasis localizadas en lugares extrapulmonares, de las cuales el 48% en el espacio retroperitoneal . Otros autores encontraron una alta tasa de metástasis extrapulmonares en los ML, que oscilaba entre el 41% y el 77% . De estos informes, los sitios comunes de metástasis fueron el retroperitoneo, la pared abdominal y torácica, y la cavidad abdominal. Schwab et al. informaron de que el esqueleto era el lugar más frecuente de metástasis, identificando 8 pacientes con lesiones esqueléticas en una población de 184 ML (4,3%). En esta serie, más de la mitad de las metástasis (56%) eran lesiones esqueléticas, en particular localizadas en la columna vertebral, 70% en ausencia de localizaciones pulmonares.
La razón de la tendencia de los ML a la diseminación metastásica en sitios extrapulmonares no está clara. Ogose et al. especularon que la abundancia de tejido graso en los sitios metastásicos, como el tejido subcutáneo, el retroperitoneo, la médula ósea y el espacio epidural podría favorecer la siembra metastásica .
Una cuestión importante es evaluar si las lesiones extrapulmonares son lesiones metastásicas o sitios diferentes de la enfermedad metacrónica. Smith et al., analizando el reordenamiento genómico de TLS, CHOP o EWS en seis pacientes, confirmaron el origen monoclonal del liposarcoma mixoide multifocal. Concluyeron que este inusual fenómeno clínico puede representar un patrón de diseminación metastásica hematógena a otros sitios de tejidos blandos, con células incapaces de colonizar los pulmones.
Algunos autores destacaron una influencia en el pronóstico de algunos factores como la adipofilina, un conocido marcador de adipogénesis que aparece temprano en el proceso de diferenciación , sugiriendo quizás que los ML se diferencian más allá de la etapa inicial antes de la interrupción de la maduración completa de los adipocitos. Hoffmann et al. observaron un nivel significativamente mayor de adipofilina en los ML de alto grado que en los de bajo grado, lo que sugiere un papel en la progresión de la enfermedad . Otros factores que se expresan especialmente en los ML son el regulador de la adipogénesis PPARγ y el CXCR4 (receptor de quimiocinas), sobreexpresado en los tumores de alto grado . La sobreexpresión de p53 en los ML se correlaciona con una mala respuesta quimioterapéutica. La expresión de PDGFR-β en los MLs se encontró con mayor frecuencia en las formas metastásicas (especialmente al hueso) que en las lesiones localizadas .
Una cuestión es qué tipo de imagen utilizar durante el seguimiento de los MLs para una detección temprana de las metástasis extrapulmonares. Algunos autores han informado del fracaso de la TEP y la gammagrafía ósea para detectar las metástasis del liposarcoma mixoide. Otras opciones son la TC corporal total y la RMN, que siguen siendo las herramientas de cribado más fiables. En particular, la RMN corporal total puede revelar la presencia de metástasis extrapulmonares en una fase temprana, cuando todavía no son sintomáticas, sin exposición a la radiación.
9. Conclusión
Nuestro estudio confirmó que los márgenes quirúrgicos inadecuados en los ML representan un factor de riesgo significativo para desarrollar metástasis () con la consiguiente influencia negativa en la supervivencia global (). La escisión quirúrgica de los ML debe realizarse en centros especializados por cirujanos experimentados en sarcomas. Un tratamiento primario inadecuado conduce con mayor frecuencia a la recidiva local y a las metástasis (). Las recidivas locales aumentan el riesgo de desarrollar metástasis () y el evento metastásico tiene un impacto muy significativo en la supervivencia global (). La clasificación afecta a la SG () y a la SLM (). Se recomienda un enfoque multidisciplinar de los ML, considerando la posibilidad de combinar la cirugía con la radioterapia y/o la quimioterapia en casos seleccionados. El conocimiento de la alta incidencia de metástasis extrapulmonares, especialmente en áreas ricas en grasa, debería conducir a la investigación clínica y de imagen, como la resonancia magnética corporal total, con el objetivo de un diagnóstico precoz.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.
Contribuciones de los autores
Francesco Muratori diseñó, escribió y revisó el estudio. Domenico Campanacci, Nicola Mondanelli, Giuliana Roselli y Rodolfo Capanna contribuyeron a la revisión del estudio. Lorenzo Livi y Daniela Greto revisaron los resultados médicos oncológicos. Alessandro Franchi revisó los resultados histológicos y patológicos. Los análisis estadísticos fueron realizados por Leonardo Bettini y Filippo Frenos. Maurizio Scorianz revisó el formato gráfico de las figuras. Todos los autores interpretaron los resultados, revisaron críticamente el manuscrito y aprobaron la versión final.