151.2.1 Genética del HLRCC
La leiomiomatosis hereditaria y el cáncer de células renales (HLRCC; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 150,800) es un síndrome caracterizado por el desarrollo de leiomiomas cutáneos y uterinos y cáncer renal. Los leiomiomas cutáneos y uterinos múltiples (MCUL) fueron descritos inicialmente en 1973 por Reed et al. como un síndrome autosómico dominante (1). En 2001, Aaltonen et al. informaron de dos familias con cáncer renal y leiomiomas cutáneos y uterinos múltiples y las denominaron HLRCC (2). En su informe, especularon que este síndrome es una variante del descrito anteriormente. También señalaron la agresividad y la distinta histología de los cánceres renales en los pacientes con HLRCC (3). La región que contiene el gen fue mapeada utilizando el enlace a 1q42-44. El gen en el que las mutaciones eran responsables del HLRCC fue identificado rápidamente como fumarato hidratasa (FH) por un consorcio internacional (4). Los individuos con una sola mutación en FH desarrollan HLRCC; aquellos con mutaciones bialélicas (homocigotos o heterocigotos compuestos) desarrollan deficiencia de fumarato hidratasa (FHD). La FHD es una enfermedad metabólica rara en la que los pacientes desarrollan aciduria fumárica, encefalopatía progresiva, hipotonía, retraso en el desarrollo y convulsiones (5-12). Los pacientes con DHF no suelen sobrevivir más allá de los primeros meses de vida, aunque se han descrito algunos individuos con afectación más leve (11,12). Se ha informado de que los familiares de estos pacientes desarrollan leiomiomas cutáneos y uterinos, por lo que corren el riesgo de desarrollar cáncer renal (4,11).
Se han descrito más de 300 familias con HLRCC (13-15). El porcentaje de pacientes y familias que tienen antecedentes médicos personales o familiares (por ejemplo, leiomiomas cutáneos múltiples o cáncer renal papilar tipo dos) identificados con mutaciones en FH ha variado sustancialmente dependiendo del estudio. En los informes iniciales, que abarcaban 56 familias de HLRCC atendidas en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de Estados Unidos, se encontró que 52 (93%) tenían mutaciones en FH (16,17). Ampliando el fenotipo, el porcentaje ha disminuido, como en el estudio de la red del Instituto Nacional del Cáncer francés «Predisposición heredada al cáncer de riñón», que encontró mutaciones sólo en el 71% (40/56) (13). Sin embargo, no se ha sugerido que existan genes de predisposición adicionales para el HLRCC. El grupo basado en el NCI encontró mutaciones dispersas en todo el gen, mientras que el Consorcio de Leiomiomas Múltiples informó inicialmente de la agrupación de mutaciones en la región 5′ del gen, pero eso ha cambiado con la identificación de familias adicionales (4). Se han notificado todos los tipos de mutaciones puntuales, siendo las mutaciones sin sentido las más predominantes (57%; 191/337) en la base de datos de mutaciones de FH (http://chromium.liacs.nl/lovd_sdh/home.php?select_db=FH) (15). Se han descrito grandes deleciones genómicas, pero son raras (4,16,18,19). Se han descrito algunas mutaciones recurrentes en la HF, como c.905-1G>A en familias de origen judío iraní; p.R58P, que se ha observado en varias familias; y el nucleótido 698 parece ser un punto caliente de mutación que da lugar a p.R233H y p.R233C (4,18,20). Se ha postulado que las mutaciones sin sentido tienen un efecto negativo dominante. Como la FH existe como heterotetrámero, sólo una de cada 16 subunidades estaría compuesta por completo de proteína de tipo salvaje si un alelo codificara una proteína alterada. Este paradigma sería similar al observado en otros síndromes genéticos clásicos, como los trastornos del colágeno. Sin embargo, estudios recientes han demostrado reducciones similares de la actividad de la FH en pacientes con mutaciones tanto de sentido erróneo como de truncamiento, disminuidas en al menos un 50%, lo que sugiere que la hipótesis dominante negativa no es correcta in vivo (13). La menor actividad enzimática de la fumarato hidratasa en los pacientes afectados se ha propuesto como método para el cribado de los miembros de la familia, sin embargo, las pruebas genéticas siguen siendo un método más eficaz para detectar a los individuos afectados (21).
No se han comunicado correlaciones genotipo-fenotipo en múltiples estudios; de hecho, se ha observado heterogeneidad intrafamiliar en múltiples casos, a pesar de las disminuciones similares de la actividad de la HF (13). La penetrancia de las manifestaciones fenotípicas completas del HLRCC aún no se ha definido por completo, aunque de forma similar a muchos síndromes de susceptibilidad al cáncer, a medida que se analizan más familias, se han identificado individuos con mutaciones pero sin manifestaciones de la enfermedad. Este hallazgo ha llevado a considerar los modificadores de la penetrancia, por lo que se realizó un estudio basado en la familia para intentar identificar otros genes vinculados, pero no se identificó un modificador (22). Sin embargo, este estudio tenía un diseño limitado y era inferior, y es posible que existan modificadores de la penetrancia, ya sean genéticos o ambientales.
Se ha sugerido el cribado de mutaciones para todos los casos esporádicos de cáncer renal papilar de tipo II con el subtipo histológico adecuado, especialmente en el contexto de una historia familiar positiva y una enfermedad de inicio temprano (23). Varios estudios han analizado a pacientes con el tipo II papilar aislado, identificando mutaciones en el 17%; sin embargo, debe realizarse un cribado patológico para seleccionar a los pacientes (13). Una serie de pacientes con leiomiosarcoma uterino de inicio precoz (diagnosticado antes de los 45 años) fue sometida a un cribado, y sólo 1/67 (1,5%) resultaron tener mutaciones; las pruebas genéticas para detectar mutaciones en FH no serían rentables en esa población (24). Sin embargo, las pruebas de mutaciones también deben considerarse en familias con múltiples mujeres con leiomiomas uterinos agresivos (25).