Inyección intravenosa de valproato sódico para la cefalea migrañosa prolongada

Abstract
El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la inyección intravenosa (IV) de valproato sódico (VPA) para el tratamiento agudo de la cefalea migrañosa. El divalproex sódico oral se utiliza ampliamente como preventivo del dolor de cabeza. La forma intravenosa (Depacon) tiene atractivo como abortivo debido a su falta de sedación, efecto cardiovascular y potencial de adicción.
32 pacientes femeninas con cefalea de moderada a grave de al menos 48 horas de duración fueron tratadas en la Clínica Robbins de Cefaleas. Estas pacientes tenían un largo historial de migrañas refractarias. La duración de la cefalea oscilaba entre 48 y 105 horas. Los pacientes recibieron 500 mg de VPA intravenoso, diluido en 5 ml de solución salina normal, durante 5 minutos. Sólo 4 pacientes eran ingenuos al valproato. Todo el tratamiento fue ambulatorio. El alivio se evaluó a las 1, 3 y 24 horas después de la inyección. Entre el cero y el 25% de mejoría se clasificó como sin alivio, entre el 25% y el 80% como alivio leve o moderado, y el alivio completo fue una mejoría del 80% al 100%.
Al cabo de una hora, 8 (25%) no presentaban alivio, 16 (50%) alivio leve o moderado y 8 (25%) alivio completo. Después de 3 horas, 7(22%) no tenían alivio, 16(50%) alivio leve o moderado, y 9(28%) alivio completo. Después de 24 horas, 13(40%) no tuvieron alivio, 7(22%) alivio leve o moderado, y 12(37%) alivio completo.
La inyección de valproato sódico fue generalmente bien tolerada. Se describieron los siguientes efectos secundarios: Sensación de sabor inusual (4 pts), somnolencia (2), ardor en el lugar de la inyección (2), náuseas (1), aumento del dolor de cabeza (1), mareos (1). Los efectos secundarios fueron transitorios, excepto para un paciente con somnolencia durante 8 horas.
Para el tratamiento de la cefalea moderada o grave prolongada, el VPA IV es una opción útil. Este grupo de pacientes suele ser refractario a múltiples medicamentos. El valproato no crea adicción y no tiene efectos cardiovasculares o respiratorios significativos. Este tratamiento también puede utilizarse junto con otros abortivos de la migraña, como triptanes, dihidroergotamina, analgésicos o cortisona.
Descriptores: Valproato, migraña, Depacon, Divalproex
Introducción
El divalproex sódico oral (VPA) se utiliza ampliamente como preventivo de la migraña y de la cefalea crónica diaria1,2. El divalproex sódico ha demostrado ser un medicamento seguro y eficaz. La forma intravenosa (IV) del VPA tiene atractivo como medicación abortiva por su relativa falta de sedación y efectos cardiorrespiratorios. El VPA no produce euforia y no crea adicción.
Muchos pacientes sufren migrañas prolongadas, moderadas o graves. Estos largos dolores de cabeza, que a veces están relacionados con la menstruación, suelen ser difíciles de tratar. La medicación incluye triptanes, dihidroergotamina (DHE), corticosteroides y analgésicos3. El VPA intravenoso ofrece otra arma contra estas migrañas prolongadas.
Metodología
Treinta y dos pacientes femeninas, de entre 24 y 58 años de edad, con migraña de moderada a grave de al menos 48 horas de duración, fueron tratadas como pacientes externas en la Clínica de Cefaleas Robbins. Estas pacientes tenían un largo historial de migrañas prolongadas y refractarias. En el pasado, sus dolores de cabeza habían durado de días a semanas. La duración de las cefaleas tratadas en este estudio oscilaba entre 48 y 105 horas antes del tratamiento con VPA IV.
Cada paciente recibió 500 mg de VPA intravenoso, diluidos en 5 ml de solución salina normal, inyectados lentamente durante un período de cinco minutos. Sólo cuatro pacientes no conocían el valproato.
El alivio se evaluó al cabo de una, tres y veinticuatro horas después de la inyección. Las evaluaciones posteriores al tratamiento se realizaron mediante una entrevista telefónica. El alivio se clasificó según la siguiente escala: 0-25% = sin alivio, 25-80% = alivio leve/moderado, y 80-100% = alivio completo.

Resultados

Discusión
Prolongada, prolongado y severo a menudo resulta difícil de tratar. En el presente estudio, el VPA intravenoso produjo un alivio completo en el 25% de los pacientes al cabo de una hora, en el 28% a las tres horas y en el 37% de los pacientes al cabo de veinticuatro horas. Muchos pacientes con migraña prolongada mejoran durante un número de horas con cualquier terapia particular, y luego recaen. En este estudio, el VPA IV parece tener un efecto duradero durante al menos veinticuatro horas en determinados pacientes.
Una minoría de pacientes con migraña sufre crónicamente un dolor de cabeza severo, prolongado y refractario. El dolor puede durar de días a semanas, y a menudo se asocia con el ciclo menstrual. Los triptanes (sumatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán) suelen ayudar, pero el dolor de cabeza puede reaparecer. Los corticosteroides pueden detener el dolor de cabeza, pero es necesario limitar la dosis debido a los efectos secundarios. La DHE intravenosa repetida3,4,5 ayuda a algunos pacientes, al igual que el ketorolaco intramuscular (IM). Algunos analgésicos producen sedación y otros son potencialmente adictivos. El VPA intravenoso se tolera bien, y puede utilizarse solo o como complemento de otros enfoques farmacológicos. Como el VPA no afecta a la función cardiorrespiratoria, es compatible con los triptanes y la DHE. La relativa falta de sedación permite a muchos pacientes recibir VPA y funcionar eficazmente durante el resto del día.
El divalproex sódico oral es un medicamento preventivo muy utilizado y eficaz para la migraña6. Sin embargo, como abortivo de la migraña, la forma oral se ha utilizado con un éxito muy limitado. El VPA IV alcanza niveles sanguíneos efectivos más rápidamente que la forma oral7. Varios estudios anteriores indicaron que el VPA IV puede ser útil para el tratamiento agudo de la migraña. En un estudio de veinticuatro pacientes, dieciocho de los cuales no habían recibido valproato, se administraron 300 mg de valproato sódico por vía intravenosa en 100 ml de solución salina normal8. Se produjo un alivio significativo del dolor de cabeza en el 88% de esos pacientes. El inicio del alivio del dolor se produjo en menos de diez minutos en aquellos que respondieron. Diez de los veinticuatro pacientes informaron de un alivio completo en un plazo de diez a veinte minutos. Los autores afirman que la infusión rápida de VPA intravenoso produjo mejores resultados.
Un segundo estudio con veinte pacientes se llevó a cabo administrando o bien 500 mg de VPA IV durante quince a treinta minutos, o bien DHE IM, con metoclopramida9. En el grupo de VPA IV, el alivio del dolor de cabeza después de una hora fue del 60%, frente al 40% en el grupo de DHE más metoclopramida. Después de cuatro horas, el VPA IV produjo un alivio de la cefalea en el 70% de los pacientes, frente al 60% en el grupo de DHE.
El valproato sódico intravenoso debería dar lugar a una Cmáx y una Cmín comparadas con la formulación oral. La Tmáx del VPA intravenoso se produce al final de la infusión, en comparación con unas cuatro horas después de la administración oral. Las formas oral e intravenosa son aproximadamente bioequivalentes7. El hígado metaboliza el valproato, y la monitorización del nivel del fármaco y de las pruebas de función hepática se realiza en el tratamiento de mantenimiento con valproato oral. También es prudente controlar las plaquetas. Sin embargo, con la administración intravenosa de una dosis única, esto no debería ser necesario. En general, el valproato no debe administrarse en ninguna forma a pacientes con la función hepática comprometida. El valproato no debe administrarse durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben ser sometidas a pruebas de detección de embarazo antes de utilizar el medicamento, y se les debe advertir sobre el potencial teratogénico del mismo si se produce un embarazo durante el tratamiento de mantenimiento.
El valproato sódico intravenoso fue bien tolerado en el estudio actual. En estudios anteriores, n=463, se registraron las siguientes reacciones adversas más frecuentes: mareos (5,2%), dolor de cabeza (4,3%), reacciones en el lugar de la inyección (2,4%), dolor en el lugar de la inyección (2,6%), perversión del gusto (1,9%) y somnolencia (1,7%) 7. El valproato sódico intravenoso puede ser eficaz para ciertos pacientes en el tratamiento agudo de la cefalea migrañosa grave y prolongada. Se necesitan estudios a doble ciego, con controles, para evaluar esta terapia de forma más completa.
Este estudio fue apoyado por una subvención de Abbott Laboratories.
Agradecimientos: El autor desea agradecer a Charles Ludmer, MD, y a Halleh Akbarnia, MD, su ayuda editorial.

Ghose K. Eficacia y seguridad del tratamiento a largo plazo con valproato sódico en la profilaxis de la migraña. Headache Q 1999; 10:127-130.
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2. Robbins L. Management of Headache and Headache Medications. Nueva York: Springer-Verlag, 1994: segunda edición 2000.
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5. Ghose K, Niven B. Prophylactic sodium valproate therapy in patients with drug-resistant migraine. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1998; 20:353-359.
6. Depacon . Abbott Park, III: Abbott Laboratories.
7. Kailasam J, Mathew NT, Meadors L, Chernyshev O, Gentry PS. El valproato sódico intravenoso (DepaconTM) aborta rápidamente la migraña: un informe preliminar . Headache. 1999:361.
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