Investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas han identificado un subgrupo tenaz de macrófagos inmunes que frustran el tratamiento del glioblastoma con el bloqueo del punto de control anti-PD-1, elevando un nuevo objetivo potencial para tratar el tumor cerebral casi uniformemente letal.
Sus hallazgos, publicados en Nature Medicine, identifican a los macrófagos que expresan altos niveles de CD73, una enzima de superficie que es una pieza vital de una vía molecular inmunosupresora. La fuerte presencia de los macrófagos CD73 era exclusiva del glioblastoma entre los cinco tipos de tumores analizados por los investigadores.
«Al estudiar los microambientes inmunitarios de los distintos tipos de tumores, hemos identificado una terapia combinada racional para el glioblastoma», afirma la primera autora, la doctora SangeetaGoswami, Ph.D., profesor adjunto de Oncología Médica Genitourinaria.
Se planea un ensayo clínico de inmunoterapia para el glioblastoma
Después de establecer la presencia de las células en los tumores humanos y correlacionarlas con una menor supervivencia, los investigadores llevaron su hipótesis a un modelo de ratón de glioblastoma. Comprobaron que la combinación de inmunoterapias anti-PD-1 y anti-CTLA-4 en ratones con CD73 eliminado frenaba el crecimiento del tumor y aumentaba la supervivencia.
«Estamos trabajando con empresas farmacéuticas que están desarrollando agentes dirigidos a CD73 para avanzar en un ensayo clínico sobre el glioblastoma en combinación con inhibidores del punto de control anti-PD-1 y anti-CTLA-4», dice PadmaneeSharma, M.D., Ph.D., profesor de Oncología Médica Genitourinaria e Inmunología.
Sharma y sus colegas adoptan un enfoque que denominan traducción inversa. En lugar de desarrollar hipótesis a través de experimentos con líneas celulares y modelos animales que luego se trasladan a ensayos clínicos en humanos, el equipo comienza analizando tumores humanos para generar hipótesis que se ponen a prueba en el laboratorio con la esperanza de llevar los resultados a ensayos clínicos en humanos.
Para ampliar la inmunoterapia a más tipos de cáncer de forma más eficaz, afirma Sharmas, los investigadores tienen que darse cuenta de que los microentornos inmunitarios difieren de un cáncer a otro. «Comprender qué es diferente en los nichos inmunitarios de los distintos tipos de cáncer proporciona pistas y objetivos para tratar los tumores», afirma Sharmas. «Por eso hicimos este estudio».
El equipo rastreó la población de macrófagos CD73-positivos a través de un proyecto para caracterizar las células inmunes encontradas en cinco tipos de tumores utilizando citometría de masas CyTOF y secuenciación de ARN de una sola célula. Analizaron 94 tumores humanos de glioblastoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cánceres de riñón, próstata y colorrectal para caracterizar grupos de células inmunitarias.
Las células CD73 se asocian a una menor supervivencia
El hallazgo más sorprendente fue un metagrupo de células inmunitarias que se encontró predominantemente entre los 13 tumores de glioblastoma. Las células del clúster expresaban CD68, un marcador de macrófagos, células del sistema inmunitario que ayudan o suprimen la respuesta inmunitaria. El metaclúster CD68 también expresaba altos niveles de CD73, así como otras moléculas inhibidoras del sistema inmunitario. El equipo confirmó estos hallazgos en otros nueve glioblastomas.
La secuenciación del ARN de una sola célula identificó una firma de expresión génica inmunosupresora asociada a los macrófagos con alta expresión de CD73. Se evaluó una firma genética refinada para las células frente a 525 muestras de glioblastoma del Atlas del Genoma del Cáncer y se relacionó con una menor supervivencia.
El equipo llevó a cabo un análisis de clústeres de citometría de masas CyTOF en cinco tumores de glioblastoma tratados con el inhibidor del punto de control PD-1 pembrolizumab y siete tumores no tratados. Identificaron tres grupos de macrófagos que expresan CD73 y que persisten a pesar del tratamiento con pembrolizumab.
Sharma y sus colegas señalan que la prevalencia de los macrófagos que expresan CD73 probablemente contribuyó a la falta de respuestas de las células T que matan el tumor y al mal resultado clínico.
La combinación amplía la supervivencia en ratones
Un modelo de ratón de glioblastoma demostró que la eliminación de CD73 por sí sola reducía el crecimiento del tumor y aumentaba la supervivencia.
El equipo trató a los ratones con inhibidores de PD-1 o con una combinación de inhibidores del punto de control inmunitario PD-1 y CTLA-4. Los ratones con CD73 intacto tratados con la combinación tuvieron una mayor supervivencia que los ratones no tratados, mientras que los ratones con CD73 eliminado vivieron incluso más tiempo después de la terapia combinada. El anti-PD-1 por sí solo no aportó ningún beneficio en cuanto a la supervivencia.
«Basándonos en nuestros datos y en estudios anteriores, proponemos una estrategia de terapia combinada dirigida a CD73 más el bloqueo dual de PD-1 yCTLA-4», concluye el equipo en el artículo, señalando que los anticuerpos anti-CD73 han dado resultados prometedores en los primeros estudios.
Los coautores con Goswami y Sharma son Swetha Anandhan, de Oncología Médica Genitourinaria; Sreyashi Basu, Ph.D., IrinaFernández, Ph.D., Luis Vence, Ph.D, Jorge Blando, Ph.D., Hao Zhao,Ph.D., Shalini Singh Yadav, Ph.D., y Jim Allison, Ph.D., de la Plataforma de Inmunoterapia de MDAnderson; Martina Ott, Ph.D., Ling Kong, Ph.D., y Amy Heimberger, M.D., de Neurocirugía; John de Groot, M.D., de Neuro-Oncología; Boris Sepesi, M.D., de Cirugía Torácica y Cardiovascular: Michael Overman, M.D., y Scott Kopetz, M.D., Ph.D., de GIMedical Oncology; Thomas Walle, Ph.D., del National Center forTumor Diseases en Heidelberg, Alemania; y Andrew Cornish y DanaPe’er, Ph.D., del Computational and Systems Biology Program, Sloan-Kettering Institute, Nueva York. Anandhan es estudiante de posgrado en la Escuela de Posgrado de Ciencias Biomédicas MDAnderson/UTHealth.
Esta investigación ha contado con el apoyo de la ImmunotherapyPlatform of MD Anderson’sMoon Shots Program® y ha sido financiada por el GlioblastomaMoon Shot® y el LungCancer Moon Shot® del MD Anderson y por subvenciones del National CancerInstitute of the National Institutes of Health (CA1208113,P30CA016672) y NCI Cancer Center Support Grant (CA016672). Sharma y Allison son miembros del Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer.