30 de abril de 2019. Relacionados: Informes de la conferencia, Estrategias de tratamiento, Prevención y transmisión del VIH, Investigación sobre la cura.
Simon Collins, HIV i-Base
Durante los últimos años, el papel potencial de los anticuerpos monoclonales ampliamente neutralizantes (bNAbs) ha incluido la investigación que estudia su uso para la prevención (como PrEP y para evitar la transmisión vertical), para el tratamiento (basado en el efecto antiviral directo) y como parte de una estrategia para la cura (manteniendo la carga viral indetectable fuera del TAR).
Desarrollo histórico
Varios estudios en la CROI se centraron en los bNAbs, incluyendo una excelente conferencia plenaria de apertura a cargo de Michel Nussensweig, de la Universidad Rockefeller de Nueva York, que analizó el descubrimiento y el desarrollo de los anticuerpos ampliamente neutralizantes del VIH.
Esta charla incluyó una historia de los rápidos avances en este campo y las implicaciones para el desarrollo de una vacuna contra el VIH. Aunque muchos de los anticuerpos actuales son compuestos relativamente nuevos, se sabía desde hace muchos años que entre el 5 y el 10% de las personas seropositivas desarrollan naturalmente anticuerpos ampliamente neutralizantes, aunque sólo recientemente los científicos han podido aislarlos en un laboratorio. Además, el desarrollo de estas respuestas es un proceso inusual, que suele durar entre 2 y 3 años en quienes las generan.
El grupo de Rockefeller y sus colaboradores trataron de encontrar los linfocitos B que producen los bNAbs y desarrollaron nuevos métodos de clonación de anticuerpos. Junto con otros grupos, descubrieron que la gama de respuestas de los anticuerpos era más amplia de lo que se pensaba y que también había múltiples sitios de unión posibles en la proteína de la envoltura del VIH (además del sitio de unión del CD4). También se dieron cuenta de que los bNAbs del VIH sufren muchas mutaciones como resultado de las múltiples interacciones repetidas entre el sistema de anticuerpos y el virus a lo largo del tiempo, y que, por lo tanto, una vacuna contra el VIH que tenga éxito tendría que reflejar este proceso de múltiples etapas que ahora se ha logrado en un modelo de ratón. Aunque esto muestra una prueba de concepto en un sistema inmune construido simple, esto es muy diferente a la transferencia a la complejidad del sistema inmune humano.
Además, aunque los bNAbs suelen ser muy caros (>100.000 dólares), su eficacia en el cáncer es muy relevante para el VIH: producen tanto un ataque directo a la enfermedad como la participación del sistema inmunitario, donde la inmunidad del huésped erradica el cáncer.
3BNC117 y 10-1074
Dos bNAbs se encuentran actualmente en un desarrollo más avanzado en la Universidad Rockefeller: 3BNC117 que se dirige al sitio de unión de CD4 y 10-1074 que se dirige a la base del bucle V3 de la proteína de la envoltura del VIH. La experiencia clínica incluye resultados en más de 200 individuos sin una señal de problemas serios de seguridad.
El grupo se está centrando en el potencial de uso múltiple – incluyendo la protección pasiva; un tipo de PrEP, PEP, como un tratamiento antiviral alternativo al ART en la infección crónica y para la erradicación del VIH.
En un estudio con macacos en el que se trató a los animales con bNAbs tres días después de la infección, los investigadores observaron un periodo sostenido de carga viral del VIH indetectable y que la viremia de rebote a medida que los niveles de anticuerpos se desvanecían después de 50-100 días era menor que la observada con la seroconversión. Después, de forma inusual, aproximadamente la mitad de los animales (6/13) vieron cómo la viremia se reducía de nuevo a niveles indetectables sin necesidad de una nueva exposición a los bNAb. 4/13 se comportaron como controladores de élite y 3/13 se comportaron como animales de control.
El tratamiento de los 6/13 animales con anticuerpos anti CD8 hizo que todos se volvieran virémicos – se cree que es similar a una respuesta similar al cáncer donde los anticuerpos y el virus producen complejos que inmunizan al paciente, esto demostró que el control viral parecía estar mediado por las células CD8.
El potencial de los compuestos bNAb se clasifica en función de la amplitud y la potencia, pero la vida media de estos compuestos también es fundamental, ya que esto determina la frecuencia con la que deben administrarse los tratamientos, y puede ampliarse modificando la estructura de los anticuerpos (por ejemplo, adaptándose para utilizar la mutación LS).
En los estudios en humanos, una única inyección de 3BNC117 o 10-1074, de forma individual, redujo la carga viral media en aproximadamente 1,5 log copias/mL (rango: 0,8 a 2,5) que volvió a los niveles de referencia después de cuatro semanas, pero con una resistencia seleccionada. Sin embargo, dado que cada uno de estos compuestos utiliza un sitio de unión diferente, los virus no presentarán resistencia cruzada.
En un estudio de fase 1b en el que se combinaron ambos anticuerpos en nueve pacientes con reservorios de VIH sensibles tanto a 3BNC117 como a 10-1074, se amplió el tiempo de recuperación de la carga viral tras la interrupción de la terapia antirretroviral hasta aproximadamente 15 semanas después del último tratamiento. En este estudio se administró el anticuerpo combinado tres veces y se produjeron tres patrones diferentes de respuesta.
En 4/9 participantes, la carga viral repuntó con resistencia al anticuerpo con la vida media más larga (10-1074), una vez que las concentraciones plasmáticas de 3BNC117 cayeron por debajo de 10 ug/mL, dejando el efecto de la monoterapia. En 3/9 participantes, la carga viral sólo repuntó después de que ambos anticuerpos hubieran descendido por debajo de la detección. Por último, 2/9 participantes permanecieron indetectables durante mucho más tiempo: uno de ellos repuntó después de un año y el otro todavía está suprimido viralmente.
Ambos participantes fueron tratados en los seis meses siguientes a la infección, y han generado una fuerte respuesta inmunitaria a casi todos los antígenos probados, tanto en las respuestas de CD4 como de CD8.
En los estudios en curso se están utilizando versiones LS de acción prolongada de estos anticuerpos que, por ejemplo para el 10-1074-LS, mantienen los niveles por encima del límite terapéutico de 10 ug/mL durante más de tres meses utilizando una dosis subcutánea de 1 mL y bastante más tiempo (mucho más allá de un año) utilizando una dosis IV de 3 mg/kg.
Actualmente se está planificando un estudio en el Reino Unido con estos compuestos.
Los bNAbs como prevención: tejido del pene y exposición IV
En un resumen oral, David Garber, de los CDC de EE.UU., presentó los resultados del uso de una única inyección subcutánea de 10-1074 solo o en combinación con 3BNC117 (10 mg de cada bNAb/kg) en un estudio con macacos utilizando bNAbs como PrEP.
Aunque las investigaciones actuales sobre la PrEP se han centrado en las concentraciones del fármaco en el tejido rectal o en el tejido genital femenino, existen pocos datos sobre la exposición por otras vías. Aunque la eficacia de la exposición por el pene puede extrapolarse de otros estudios de exposición sexual (no se notificaron infecciones con una buena adherencia). Sin embargo, existen datos muy limitados sobre el riesgo derivado del uso compartido de fármacos/inyecciones.
Estos riesgos de exposición se utilizaron en un estudio con macacos en el que se utilizaron bNAbs simples o dobles para producir una inmunización pasiva contra el VIH como PrEP.
Los macacos fueron desafiados con SHIV semanalmente a través del pene (bolsa del prepucio), la uretra distal o por vía intravenosa.
En seis animales a los que se les administró sólo 10-1074 hubo un retraso significativo hasta la infección en comparación con 10 animales de control con placebo, que requirieron una mediana de 15,5 (rango de 5 a 19) frente a 2.5 (rango de 1 a 12) pruebas en el pene, p=0,007).
En el estudio de bNAb dual utilizando la exposición IV al SHIV, se necesitó una mediana de 5 pruebas (rango de 4 a 9) en cinco animales activos frente a una sola prueba (rango de 1 a 1) en los dos animales de control, p=0,014.
Ningún estudio informó de diferencias en la cinética viral entre los grupos activos y de control después de la adquisición del SHIV, cuando se realizó un seguimiento durante aproximadamente 11 semanas.
Los resultados del PK informaron de una infección de ruptura relacionada con los niveles de eliminación de los anticuerpos. La protección en el grupo de bNAb dual fue impulsada por la vida media más larga de 10-1074.
Datos tempranos sobre nuevos bNAb triespecíficos
Como se ha comentado anteriormente, la amplitud y la potencia limitadas incluso de los bNAbs más prometedores significa que la resistencia puede desarrollarse rápidamente si se utiliza como monoterapia y también es posible en combinaciones de bNAb duales en personas que tienen una sensibilidad reducida a un compuesto al inicio.
Se mostraron resultados preliminares para un bNAb triespecífico en un desarrollo conjunto del Centro de Investigación de Vacunas del NIAID y Sanofi en el que una sola molécula podía interactuar con tres regiones independientes de la envoltura: el sitio de unión del CD4, el MPER y el sitio del glicano V1V2.
Los compuestos combinados tienen una de las mayores amplitudes y potencias en comparación con el panel global de otros bNAbs. Por ejemplo, esto incluye una mayor potencia en comparación con VRC01, 10E8 y 3BNC117 y una mayor amplitud en comparación con PGT121, 3BNC117 y 10-1074, etc., con una disminución del escape viral en comparación con los bNAbs individuales.
Se informó de una actividad antiviral de hasta 3 log copias/mL en un estudio con macacos del SHIV (diapositivas de datos retiradas del webcast), con rebote informado cuando los niveles de anticuerpos cayeron por debajo del umbral mínimo. Los estudios clínicos en humanos están previstos para más adelante en 2019.
PGT121: resultados de fase 1 en personas seropositivas
Los resultados de un estudio de fase 1 con el bNAb PGT121 se comunicaron en detalle en el último número de HTB.
En los participantes sin tratamiento, una única infusión de PGT121 produjo una reducción media de la carga viral de -1,7 log copias/mL en los participantes con una carga viral basal elevada, pero también se produjo rápidamente una ruptura con la resistencia al bNAb cuando se utilizó como monoterapia.
En dos personas que empezaron con una carga viral basal baja (<400 copias/mL), una única infusión redujo la carga viral hasta hacerla indetectable, donde se mantuvo, sin terapia antirretroviral, durante al menos los seis meses siguientes.
VRC01 como PrEP en adultos y PEP en neonatos
También se impartió una charla en un taller previo a la conferencia a cargo de Rosemarie Mason, del NIAID, sobre el aislamiento dirigido de anticuerpos monoclonales, que incluyó una revisión de los estudios internacionales de fase 2b en curso sobre la prevención mediada por anticuerpos (AMP) con VRC01. Se trata de estudios doblemente ciegos y controlados con placebo (con cierta posibilidad de utilizar la PrEP oral), cuyos primeros resultados están previstos para finales de este año.
Elizabeth McFarland, de la Universidad de Colerado, y sus colegas presentaron los resultados de un estudio abierto de farmacocinética y seguridad en el que se utilizó la formulación subcutánea de acción prolongada VRC01-LS en 21 recién nacidos expuestos al VIH.
Es importante destacar que en este estudio, con centros en EE.UU., Zimbabue y Sudáfrica, tanto las madres como los bebés utilizaron la terapia antirretroviral para minimizar el riesgo de transmisión.
Los resultados farmacocinéticos mostraron niveles de bNAbs de protección suficientes para cubrir el periodo de lactancia sin concenrsidad grave. No se han producido transmisiones del VIH.
comentario
La investigación sobre los bNAb incluye la expectativa de que con el tiempo se descubran compuestos mejores y más potentes, y que éstos tengan una cobertura más amplia. Éstos, a su vez, aumentarán las mejores combinaciones de bNAb.
Como tratamiento contra el cáncer, los bNAb son muy caros (comúnmente más de 100.000 libras esterlinas por curso para algunas indicaciones), aunque son significativamente más baratos para usos más comunes (~5000 libras esterlinas para la enfermedad de Crohn).
Aunque estos compuestos suelen ser medicamentos de alto coste, éste depende tanto de la dosis como del número de personas que pueden utilizarlo, con poca transparencia para el proceso que las empresas utilizan para fijar el precio de un medicamento. En última instancia, el precio de los medicamentos es un artefacto de la presión política para que el tratamiento sea accesible.
El riesgo de desarrollar resistencia a la monoterapia con bNAb – es una vez que los niveles de un bNAs caen por debajo de 10 ug/mL en presencia de una viremia significativa – es una importante preocupación de seguridad que debe ser considerada para futuros estudios. Es de esperar que este riesgo se supere con las formulaciones de acción prolongada de segunda generación.
Algunas de las limitaciones potenciales de la monoterapia con VRC01 destacadas en la charla de Michel Nussenweig se conocían antes de la inscripción en los estudios AMP, por lo que los resultados de estos ensayos de PrEP son muy esperados.
A menos que se indique lo contrario, todas las referencias se refieren al programa y los resúmenes de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), del 4 al 7 de marzo de 2019, en Seattle.
http://www.croiconference.org
- Nussensweig M et al. Discovery and development of HIV broadly neutralizing antibodies. Sesión de apertura. Conferencia sobre retrovirus e infecciones oportunistas (CROI), 4-7 de marzo de 2019, Seattle. Resumen oral 10.
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5458531 - Mendoza et al. La terapia combinada con anticuerpos contra el VIH-1 mantiene la supresión viral. Nature (561):479-484 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0531-2 - Garber DA et al. Protección contra desafíos de SHIV por pene o intravenoso por bNAb 10-1074 o 3BNC117. Conferencia sobre retrovirus e infecciones oportunistas (CROI), 4-7 de marzo de 2019, Seattle. Resumen oral 100.
http://www.croiconference.org/sessions/protection-against-penile-or-intravenous-shiv-challenges-bnab-10-1074-or-3bnc117 (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/100 (webcast) - Pegu A et al. Potente actividad antiviral de anticuerpos triespecíficos ampliamente neutralizantes del VIH. Conferencia sobre retrovirus e infecciones oportunistas (CROI), 4-7 de marzo de 2019, Seattle. Resumen oral de última hora 28 LB.
http://www.croiconference.org/sessions/potent-antiviral-activity-trispecific-broadly-neutralizing-hiv-antibodies (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/28 (webcast) - Collins S. Primeros resultados de fase 1 del bNAb PGT121 en personas VIH positivas. HTB, 28 de marzo de 2019.
https://i-base.info/htb/35947 - Stephenson KE et al. Actividad terapéutica del anticuerpo monoclonal PGT121 en adultos infectados por el VIH. Conferencia sobre retrovirus e infecciones oportunistas (CROI), 4-7 de marzo de 2019, Seattle. Resumen oral 145.
http://www.croiconference.org/sessions/therapeutic-activity-pgt121-monoclonal-antibody-hiv-infected-adults (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/145 (webcast) - Mason RD. Inmunología más colorida: aislamiento dirigido de anticuerpos monoclonales. Taller de preconferencia de la CROI 2019. Resumen 5.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41015 (webcast) - McFarland E et al. Seguridad y farmacocinética del anticuerpo monoclonal, VRC01LS, en recién nacidos expuestos al VIH. CROI 2019. Resumen oral 44.
http://www.croiconference.org/sessions/safety-and-pharmacokinetics-monoclonal-antibody-vrc01ls-hiv-exposed-newborns (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/45 (webcast)