En la deficiencia de 11 beta-hidroxilasa 1 (CYP11B1), las concentraciones séricas de cortisol serán bajas (normalmente <7 microgramos/dL en una extracción matinal). El 11-desoxicortisol y la 11-desoxicorticosterona están elevados, normalmente hasta al menos 2 o 3 veces (más típicamente 20-300 veces) el límite superior del rango de referencia normal en una extracción de sangre matutina. Las elevaciones de 11-deoxicortisol suelen ser relativamente mayores que las de 11-deoxicorticosterona, debido a la presencia de la 11 beta-hidroxilasa 2 (CYP11B2) intacta. Por esta razón, las concentraciones séricas de todos los corticoides minerales potentes (corticosterona, 18-hidroxicorticosterona y aldosterona) suelen aumentar por encima del rango de referencia normal. La actividad de la renina plasmática es correspondientemente baja o está completamente suprimida. Hay que tener precaución al interpretar los resultados de los corticoides minerales en los bebés de menos de 7 días; los niveles de corticoides minerales suelen estar sustancialmente elevados en los recién nacidos sanos en las primeras horas de vida y sólo descienden a niveles cercanos a los de los adultos en la primera semana.
Los casos leves de deficiencia de CYP11B1 pueden requerir pruebas de estimulación de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH)1-24 para el diagnóstico definitivo. En los individuos afectados, la concentración sérica de 11-deoxicortisol observada 60 minutos después de la administración intravenosa o intramuscular de 250 microgramos de ACTH1-24 suele superar los 20 ng/mL, o demostrar un aumento de al menos 4 veces. Tales incrementos se observan raramente, o nunca, en individuos no afectados. La respuesta correspondiente del cortisol será atenuada (<18 ng/mL de pico).
En la deficiencia de CYP11B2, las concentraciones séricas de cortisol suelen ser normales, incluyendo una respuesta normal a la ACTH1-24. La 11-desoxicorticosterona estará elevada, a menudo más profundamente que en la deficiencia de CYP11B1, mientras que el 11-desoxicortisol puede o no estar significativamente elevado. Las concentraciones séricas de corticosterona pueden ser bajas, normales o ligeramente elevadas, mientras que las concentraciones séricas de 18-hidroxicorticosterona y aldosterona serán bajas en la mayoría de los casos. Sin embargo, si el defecto genético subyacente ha afectado selectivamente a la actividad de la 18-hidroxilasa, las concentraciones de corticosterona estarán sustancialmente elevadas. Por el contrario, si el déficit afecta principalmente a la función de la aldosterona sintasa, las concentraciones de 18-hidroxicorticosterona serán muy elevadas.
La expresión del gen CYP11B2 está normalmente regulada por la renina y no por la ACTH. En el hiperaldosteronismo que responde a los glucocorticoides, el promotor del CYP11B1 que responde a la ACTH ejerce un control aberrante sobre la expresión del gen CYP11B2. En consecuencia, la corticosterona, la 18-hidroxicorticosterona y la aldosterona están significativamente elevadas en estos pacientes y sus niveles siguen un patrón diurno, regido por el ritmo de la secreción de ACTH. Además, los niveles elevados de CYP11B2 conducen a la 18-hidroxilación del 11-deoxicortisol (un evento que es normalmente raro, ya que el CYP11B1, que tiene una actividad mucho mayor en la conversión del 11-deoxicortisol que el CYP11B2, carece de actividad de 18-hidroxilación). Por consiguiente, en estos pacientes pueden detectarse niveles significativos de 18-hidroxicortisol, que normalmente sólo está presente en cantidades mínimas. La confirmación diagnóstica definitiva proviene de la demostración de la respuesta directa de la producción de corticoides minerales a la inyección de ACTH1-24. Normalmente, esto tiene poco o ningún efecto sobre los niveles de corticosterona, 18-hidroxicorticosterona y aldosterona. Esta prueba puede complementarse mostrando que los niveles de corticoides minerales disminuyen tras la administración de dexametasona. Los niveles de esteroides sexuales son de moderada a significativamente elevados en la deficiencia de CYP11B1 y mucho menos, o mínimamente, pronunciados en la deficiencia de CYP11B2. Los niveles de esteroides sexuales en el hiperaldosteronismo que responde a los glucocorticoides suelen ser normales.
La mayoría de los pacientes no tratados con deficiencia de 21-hidroxilasa tienen concentraciones séricas de 17-hidroxiprogesterona muy superiores a 1000 ng/dL. Para los pocos pacientes con niveles en el rango de más de 630 ng/dL (límite superior del rango de referencia para recién nacidos) a 2000 o 3000 ng/dL, podría ser prudente considerar la deficiencia de 11-hidroxilasa como un diagnóstico alternativo. Esto es especialmente cierto si las concentraciones séricas de androstenediona están también leve o modestamente elevadas, y si el fenotipo no es de pérdida de sal, sino simplemente virilizante (femenino) o normal (femenino o masculino). La deficiencia de 11-hidroxilasa, en particular si afecta al CYP11B1, puede asociarse a modestas elevaciones de las concentraciones séricas de 17-hidroxiprogesterona. En estos casos, se debe considerar la realización de pruebas para detectar la deficiencia de CYP11B1 y la de CYB11B2 y se debe interpretar como se ha descrito anteriormente. Como alternativa, podría ser útil la medición del 21-deoxicortisol. Este metabolito de la vía menor se acumula en la deficiencia de CYP21A2, ya que requiere el 21-hidroxilano para convertirse en cortisol, pero no suele estar elevado en la deficiencia de CYP11B1, ya que su síntesis requiere a través de la 11-hidroxilación de la 17-hidroxiprogesterona.
Precauciones
Al nacer, el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal y el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal están activados y todos los esteroides suprarrenales están elevados, incluyendo los corticoides minerales y los esteroides sexuales y sus precursores. En los bebés prematuros, las elevaciones pueden ser aún más pronunciadas debido a la enfermedad y al estrés. En los casos dudosos, cuando la prueba inicial se realizó en un bebé recién nacido, se aconseja repetir la prueba unos días o semanas más tarde.
La prueba de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH)1-24 tiene un riesgo bajo, pero definitivo, de reacciones alérgicas y a los fármacos y, por lo tanto, sólo debe realizarse bajo la supervisión de un médico en un entorno que garantice la seguridad del paciente, normalmente un centro de pruebas endocrinas, u otro centro centralizado.
La interpretación de las pruebas de ACTH1-24 en el contexto del diagnóstico de la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) requiere una experiencia considerable, en particular para las variantes menos comunes de la HSC, como la deficiencia de 11-hidroxilasa o de 3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (deficiencia de 3beta-HSD), para las que existen muy pocos datos normativos fiables, si es que existe alguno. Para los defectos enzimáticos aún más raros, como las deficiencias de StAR (proteína reguladora aguda esteroidogénica), 20,22 desmolasa, 17a-hidroxilasa/17-liasa y 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17beta-HSD), sólo hay informes de casos. Por lo tanto, debe buscarse la opinión de un endocrinólogo pediátrico con experiencia en HAC.