La matriz extracelular es una red de moléculas que actúan principalmente como soporte de las células y los tejidos del cuerpo. Es un gran componente del tejido conectivo y se divide en la matriz intersticial y la membrana basal. La matriz intersticial se compone de varias moléculas de ECM y células que se entremezclan libremente, mientras que la membrana basal se compone de láminas de moléculas de ECM. Las moléculas de la MEC están compuestas principalmente por diversas proteínas, proteoglicanos y hialuronano. Las células presentes en el tejido conjuntivo segregan moléculas de MEC y expresan receptores para adherirse a ellas, con el fin de apoyar y permitir el crecimiento y la proliferación. Las moléculas de la MEC también son especialmente importantes en el desarrollo, la migración celular, la homeostasis de los tejidos e incluso la invasión tumoral.
Proteínas de la matriz extracelular en el desarrollo y la enfermedad
Se ha demostrado que la matriz extracelular (MEC) es vital en el desarrollo embrionario y el mantenimiento de los tejidos. De hecho, la alteración de ciertas proteínas de la MEC es perjudicial para el desarrollo de los tejidos y puede conducir a la muerte. Por ejemplo, las mutaciones en la fibronectina en ratones son letales debido al desarrollo defectuoso del tubo neural, el corazón, la red vascular y los tejidos extraembrionarios. Los ratones nulos para la osteonectina presentan una disminución del remodelado óseo debido al bajo número de células osteoclásticas y osteoblásticas, lo que provoca osteopenia. Los ratones sin osteonectina presentan una subpoblación de miocitos positivos a la cadena pesada de la miosina MF20 y de células positivas a la actina del músculo liso α dentro del mesénquima del cojín de la válvula cardíaca; una población de células que no se observa en el desarrollo normal del cojín. Y la adición in vitro de periostina purificada dio lugar a una reducción de la expresión de los marcadores miocárdicos, así como a un aumento de los marcadores de fibroblastos, lo que indica que la periostina puede desempeñar un papel en el fomento de la diferenciación de los fibroblastos cardíacos, al tiempo que impide la diferenciación de las células progenitoras valvulares en cardiomiocitos y células musculares lisas.
Clinicamente, ciertas enfermedades o trastornos se han asociado o han sido causados por un cambio en la matriz extracelular. Por ejemplo, los síndromes de Ehlers-Danlos describen un grupo de trastornos hereditarios asociados a los tejidos conectivos. En concreto, se trata de una alteración de las proteínas del colágeno y de las enzimas de remodelación asociadas que provoca la fragilidad de la piel, los ligamentos, los vasos sanguíneos y los órganos internos. Aunque se conoce la causa general, la heterogeneidad de las mutaciones dificulta el conocimiento de la causa molecular exacta y, por tanto, su tratamiento. La osteogénesis imperfecta, también conocida como enfermedad de los huesos frágiles, también afecta al tejido conectivo, normalmente debido a defectos en la producción y organización del colágeno I. El síndrome de Marfan se caracteriza por mutaciones en la fibrilina-1 que provocan un ensamblaje aberrante de las fibras de elastina y los consiguientes defectos en la aorta y las válvulas del corazón. Además, los cambios en la expresión y la actividad de las metaloproteasas de la matriz (MMP), una familia de enzimas que degradan las proteínas de la matriz extracelular y, por tanto, facilitan la remodelación de los tejidos, se han relacionado con la insuficiencia cardíaca crónica (ICC). En particular, se ha observado un aumento de las MMP-2, MMP-9, MMP-3 y MMP-13 en pacientes con ICC. Aunque no son un cambio directo de las proteínas de la matriz extracelular de los tejidos, las MMP dictarán la composición del microambiente de la MEC, que puede afectar a las propiedades mecánicas, al contacto célula-célula y a la señalización intracelular de las células dentro del corazón.
Las proteínas de la matriz extracelular y el cerebro
Las integrinas son los receptores de las superficies celulares responsables del reconocimiento de la MEC y de la posterior respuesta celular. Son receptores heterodiméricos, divididos en dos subunidades funcionales, α y β. Dado que las moléculas de la MEC tienen composiciones químicas diferentes e interactúan entre sí para formar patrones estructurales específicos, las integrinas responden a la MEC a la que se unen como una combinación de las dos subunidades basada en señales químicas y físicas.
Las integrinas son los receptores de las superficies celulares responsables del reconocimiento de la MEC y de la subsiguiente respuesta celular. Son receptores heterodiméricos, divididos en dos subunidades funcionales, α y β. Dado que las moléculas de ECM tienen diferentes composiciones químicas e interactúan entre sí para formar patrones estructurales específicos, las integrinas responden a sus ECMs unidas como una combinación de las dos subunidades basadas en señales químicas así como físicas. Durante el desarrollo, las neuronas expresan un gran número de receptores de integrinas para ayudar a coordinar redes neuronales exitosas, pero su número se reduce en el cerebro adulto. Las neuronas en desarrollo, por tanto, tienen la capacidad de crecer sobre múltiples proteínas ECM diferentes en función de sus receptores de integrina característicos presentes. Durante el crecimiento celular, el extremo delantero de la neurona se denomina cono de crecimiento. Se trata de una estructura ameboide con filopodios que responden a señales extracelulares en un intento de alcanzar una célula objetivo para crear una sinapsis. Los conos de crecimiento de las neuronas tienen un gran número de integrinas que pueden provocar el crecimiento o la inhibición del axón en función de la respuesta a los factores ambientales. Cuando un cono de crecimiento se expone a un gradiente de señales químicas en su entorno, los filopodios sobresalen como respuesta a la polimerización de la actina y se exponen a diferentes concentraciones de las señales químicas en función de su ubicación. Los filopodios que están expuestos a una mayor concentración de la señal química tendrán un mayor número de uniones de integrinas que los expuestos a señales menos concentradas. Basándose en los mensajeros secundarios, el cono de crecimiento se polariza entonces en respuesta a las señales químicas, lo que conduce a la contracción de la célula y a la despolimerización en el extremo retrasado de la misma. Por lo tanto, si una proteína ECM que atrae a las neuronas se presenta a un cono de crecimiento neuronal, las integrinas se unirán a la proteína y harán que el axón crezca hacia la mayor concentración de la proteína.
Durante el desarrollo, las neuronas expresan un gran número de receptores de integrinas para ayudar a coordinar las redes neuronales exitosas, pero se reducen en número en el cerebro adulto. Las neuronas en desarrollo, por tanto, tienen la capacidad de crecer sobre múltiples proteínas ECM diferentes en función de sus receptores de integrina característicos presentes. Durante el crecimiento celular, el extremo delantero de la neurona se denomina cono de crecimiento. Se trata de una estructura ameboide con filopodios que responden a señales extracelulares en un intento de alcanzar una célula objetivo para crear una sinapsis. Los conos de crecimiento de las neuronas tienen un gran número de integrinas que pueden provocar el crecimiento o la inhibición del axón en función de la respuesta a los factores ambientales. Cuando un cono de crecimiento se expone a un gradiente de señales químicas en su entorno, los filopodios sobresalen como respuesta a la polimerización de la actina y se exponen a diferentes concentraciones de las señales químicas en función de su ubicación. Los filopodios que están expuestos a una mayor concentración de la señal química tendrán un mayor número de uniones de integrinas que los expuestos a señales menos concentradas. Basándose en los mensajeros secundarios, el cono de crecimiento se polariza entonces en respuesta a las señales químicas, lo que conduce a la contracción de la célula y a la despolimerización en el extremo retrasado de la misma. Por lo tanto, si una proteína ECM que atrae a las neuronas se presenta a un cono de crecimiento neuronal, las integrinas se unirán a la proteína y harán que el axón crezca hacia la mayor concentración de la proteína. Las proteínas ECM del cerebro están compuestas principalmente por colágeno, laminina, fibronectina, vitronectina y tenascina.
Fig. 1 Proteínas ECM presentes en el cerebro con receptores de integrinas, tipos neuronales afectados y funciones inducidas.