El papel de la RVLM en la regulación de la presión sanguínea
Desde hace tiempo se sabe que el control de la presión sanguínea requiere un tronco cerebral intacto, en particular la médula oblonga; La sección de la médula espinal inmediatamente por debajo de la médula conduce a una caída precipitada de la presión arterial, mientras que la sección del tronco cerebral en la unión pontomedular no lo hace. El mantenimiento de la presión arterial dentro de un rango relativamente estrecho depende de la integridad de un arco reflejo simple, el barorreflejo. Los barorreceptores -mecanorreceptores situados en el seno carotídeo y el arco aórtico que son sensibles a la distensión radial de la pared arterial y, por tanto, a la presión intraluminal- detectan las fluctuaciones pulsátiles de la presión arterial y, a través de los nervios glosofaríngeo y vago, envían proyecciones sinápticas excitatorias al núcleo sensorial visceral primario, el núcleo del tracto solitario (NTS). Las neuronas de segundo orden dentro del NTS envían entonces proyecciones excitatorias a las neuronas de la médula ventrolateral caudal (CVLM), que ejerce un control tónico inhibitorio de la médula ventrolateral rostral (RVLM) (Dampney et al., 2003a, b; Guyenet, 2006). Es bien sabido que la RVLM desempeña un papel crítico en el mantenimiento de los niveles absolutos de la presión arterial, además de ser esencial para el control latido a latido de la presión arterial: casi todas las neuronas vasoconstrictoras simpáticas se originan en la RVLM y las lesiones electrolíticas de la RVLM provocan caídas precipitadas de la presión arterial (Kumada et al., 1979; Dampney y Moon, 1980). Sin embargo, hay pruebas que sugieren que esta visión de que la RVLM es crítica para el mantenimiento de la presión arterial es incorrecta. Recientemente, Wenker et al. (2017) demostraron que la inhibición inducida por láser de las neuronas de la RVLM que expresan archaerhodopsina no logró reducir la presión arterial de forma significativa en ratas conscientes. Sin embargo, los autores reconocen que poco más del 50% de las neuronas expresaban archaerhodopsina, por lo que es posible que se produjera una inhibición inadecuada durante la estimulación láser.
Dado que la RVLM es el núcleo de salida primario (aunque no exclusivo) para el impulso vasoconstrictor simpático a los lechos vasculares muscular, esplácnico y renal (Dampney y McAllen, 1988; McAllen et al., 1995) y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la regulación continua de la resistencia periférica total y la presión sanguínea, la medición de la actividad nerviosa vasoconstrictora simpática en la periferia puede utilizarse para inferir el estado de actividad de la MVR, así como de otros núcleos con neuronas de proyección espinal, como el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN), que envía proyecciones directas a la médula espinal, así como a la MVR (Shafton et al., 1998; Pyner y Coote, 2000). Sin embargo, dado que las neuronas de la PVN que se proyectan espinalmente no responden a la entrada del barorreceptor en el conejo consciente (Dampney et al., 2003b) es probable que este núcleo contribuya poco al impulso vasoconstrictor en reposo de los lechos vasculares que participan en la regulación de la resistencia periférica total, como los del músculo esquelético.
El flujo de salida simpático hacia el lecho vascular muscular puede registrarse directamente en los seres humanos mediante un microelectrodo de tungsteno insertado percutáneamente en un nervio periférico accesible, una técnica invasiva conocida como microneurografía. La actividad del nervio simpático muscular (MSNA, por sus siglas en inglés) se produce como ráfagas espontáneas que muestran un fuerte acoplamiento temporal con el latido del corazón; las ráfagas se producen en los intervalos entre los latidos del corazón, y los intervalos cardíacos más largos se asocian con presiones diastólicas más bajas y con una mayor incidencia y amplitud de las ráfagas de MSNA (Macefield, 2013). Aunque no existe una asociación entre el MSNA en reposo y la presión arterial en humanos normotensos (Joyner et al., 2010), está bien establecido que el MSNA elevado contribuye al desarrollo de la hipertensión neurogénica (Wallin et al., 1973; Grassi et al., 1998; Schlaich et al, 2004).
Identificación funcional de la RVLM humana mediante fMRI acoplada al MSNA
Hace casi 10 años publicamos nuestro primer artículo (Macefield y Henderson, 2010) sobre la resonancia magnética funcional (fMRI) acoplada al MSNA, en el que combinamos registros directos del MSNA con fMRI del tronco cerebral. Nuestro enfoque, en el que las fluctuaciones en la incidencia y amplitud de las ráfagas espontáneas de MSNA registradas en la periferia se utilizan para identificar las fluctuaciones covariantes en la intensidad de la señal BOLD (dependiente del nivel de oxígeno en sangre), se utilizó para identificar los núcleos individuales en el tronco cerebral responsables de la generación de la señal. En otras palabras, el registro de la señal de salida al mismo tiempo que la obtención de imágenes del cerebro nos permitió identificar la fuente central de la señal de salida. Dadas las dificultades técnicas de registrar pequeñas señales nerviosas en un gran campo magnético (3 Tesla, y ahora lo hacemos en 7T), esto nunca se había intentado antes. Los detalles de nuestra metodología se pueden encontrar en otra parte (Macefield y Henderson, 2010, 2016, 2019), pero se registraron brevemente ráfagas espontáneas de MSNA a través de un microelectrodo de tungsteno insertado percutáneamente en un fascículo muscular del nervio peroneo común derecho en participantes en posición supina, y la actividad neural se amplificó, filtró (2 × 104, 0.3-5,0 kHz; NeuroAmpEx, ADInstruments, Sydney, NSW, Australia) y muestreada en el ordenador a 10 kHz (software PowerLab 16S y LabChart 7, ADInstruments). La cabeza se incluyó en una bobina de cabeza SENSE de 32 canales y se realizó un protocolo de muestreo de eco de gradiente disperso: se adquirieron 200 volúmenes (TR = 8 s, TE = 4 s, flip angle = 90°, tamaño de voxel bruto = 1,5 × 1,5 × 2,75 mm) a lo largo de 27 minutos, cada volumen comprendía 46 cortes axiales recogidos en dirección caudal a rostral y que se extendían desde la parte superior de la médula espinal cervical hasta el vértice. Cada período TR de 8 s estaba compuesto por una fase inicial «ON» de 4 s durante la cual se recogía todo el volumen de fMRI, seguida de una fase «OFF» de no exploración de 4 s, en la que se medían ráfagas de MSNA en cada una de las cuatro épocas de 1 s. La intensidad de la señal BOLD (SPM12, p < 0,001 sin corregir) se midió en cada una de las cuatro épocas de 1 s en el periodo posterior de 4 s para tener en cuenta los ∼1 s necesarios para la llegada de la volea simpática al lugar de registro periférico (Fagius y Wallin, 1980) y el retraso hemodinámico de ∼5 s entre la actividad neuronal y la generación de la señal BOLD (Logothetis et al., 2001). Es importante destacar que no utilizamos un enfoque de región de interés: más bien, se identifican áreas del cerebro como implicadas en la regulación de la MSNA porque las fluctuaciones espontáneas en la intensidad de la señal BOLD covariaron con las fluctuaciones espontáneas en la amplitud del estallido de la señal MSNA. En otras palabras, estas áreas «aparecieron» debido a su acoplamiento temporal con las ráfagas de MSNA.
La Figura 1A muestra un aumento bilateral de la intensidad de la señal BOLD en la médula durante tres series de contención de la respiración inspiratoria máxima – una maniobra que provoca un aumento sostenido de la MSNA – en 15 participantes (Macefield et al., 2006). Creemos que estos grupos representan el homólogo humano de la RVLM: la RVLM humana no está situada en la parte ventrolateral de la médula, donde se identificó por primera vez en el conejo, sino en el aspecto dorsolateral de la médula (Figura 1B). Esto se debe a que la RVLM humana, identificada como tal por su alta densidad de receptores de angiotensina II tipo IA (AT1AR), está desplazada por las grandes olivas inferiores en humanos (Allen et al., 1998). En la Figura 1C mostramos para un participante los aumentos bilaterales de la intensidad de la señal BOLD acoplada al MSNA en estas mismas áreas: puede verse que la señal BOLD y la señal MSNA covarían con el tiempo, mostrado para una muestra de 30 s para este mismo participante en la Figura 1D.
Figura 1. (A) Sección axial de la médula rostral que muestra los aumentos bilaterales de la intensidad de la señal BOLD en la médula dorsolateral -la región de la médula ventrolateral rostral humana (RVLM)- durante los aumentos sostenidos del MSNA durante una serie de tres contenciones de la respiración inspiratoria máxima en 15 participantes. (B) Identificación histoquímica de la RVLM humana basada en la alta densidad de unión del receptor de angiotensina II (datos reproducidos con permiso de Allen et al., 1998). (C) Aumentos bilaterales de la intensidad de la señal BOLD acoplada al MSNA en la región de la RVLM. (D) Covariación en la MSNA total, mostrada como la amplitud total de la MSNA medida en cada época de 1 s, y la intensidad de la señal BOLD en las épocas de 1 s correspondientes, medida durante 30 s en la región indicada en el panel (C) para el mismo participante; se muestra una sección ampliada a la derecha. Reproducido, con permiso, de Macefield y Henderson (2019).
La figura 2 muestra datos promedio de ocho participantes. La intensidad de la señal acoplada al MSNA fue alta en la RVLM, pero baja en las regiones correspondientes al NTS y la CVLM. Esto tiene sentido, dado que las ráfagas espontáneas de MSNA sólo se producen cuando la presión arterial diastólica es baja y, por lo tanto, la entrada excitatoria al NTS desde los barorreceptores arteriales también es baja. Y como el NTS envía una proyección excitatoria al CVLM, la intensidad de la señal BOLD en este núcleo también es baja. Lo contrario ocurre cuando las ráfagas de MSNA están ausentes cuando la presión diastólica es alta. De este modo, estos hallazgos demuestran la existencia en humanos del circuito barorreflejo serial NTS-CVLM-RVLM identificado en animales de experimentación antes mencionado (Macefield y Henderson, 2010). También se puede observar que existe un sitio medular caudal unilateral (izquierdo) en el que la intensidad de la señal BOLD es alta cuando se producen ráfagas de MSNA: sugerimos que este grupo corresponde al área presora caudal (CPA), un área que se sabe que envía proyecciones excitatorias a la RVLM (Dampney et al., 2003a, b).
Figura 2. Aumentos significativos (escala de colores cálidos) y disminuciones (escala de colores fríos) en la intensidad de la señal de la resonancia magnética funcional (fMRI) dentro del tronco cerebral correlacionada con la actividad nerviosa simpática muscular espontánea (MSNA; actividad de ráfaga total) en el estado de reposo; datos de siete experimentos. (A) Los cambios significativos se superponen a cortes sagitales y axiales de una plantilla de tronco cerebral ponderada en T1, con la ubicación de los cortes en el espacio del Instituto Neurológico de Montreal indicada en la parte superior derecha de cada corte. (B) Secciones histológicas equivalentes. Obsérvese que las ráfagas espontáneas de MSNA se asocian con aumentos de la intensidad de la señal en las regiones de la médula ventrolateral rostral (RVLM) y el área presora caudal (CPA) y disminuciones en la región de la médula ventrolateral caudal (CVLM) y el núcleo del tracto solitario (NTS). Reproducido, con permiso, de Macefield y Henderson (2019).
También hemos utilizado la fMRI acoplada al MSNA para identificar estructuras por encima del tronco cerebral. Como se muestra en la Figura 3, la intensidad de la señal acoplada al MSNA fue alta en una serie de regiones discretas, incluyendo la ínsula izquierda, la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y derecha (dlPFC), la corteza cingulada posterior (PCC) y el precuneus. También hubo una intensidad de señal significativa acoplada al MSNA en el hipotálamo dorsomedial izquierdo (DMH) y en el hipotálamo ventromedial izquierdo y derecho (VMH). Ni el DMH ni el VMH envían proyecciones directas a la médula espinal, y el DMH influye en el flujo de salida simpático a través del RVLM (DiMicco et al., 2002; Horiuchi et al., 2004; Wang et al., 2010) y el VMH actúa a través del DMH, el gris periacueductal (PAG) del cerebro medio, el núcleo parabraquial y el NTS (ter Horst y Luiten, 1986; Canteras et al., 1994; Jansen et al., 1995). Nótese, sin embargo, que no había ninguna señal en el PVN que -como se ha señalado anteriormente- es el único núcleo hipotalámico del que se sabe que envía proyecciones directas a la médula espinal en paralelo a las de la RVLM (Shafton et al., 1998; Pyner y Coote, 2000).
Figura 3. Aumentos y disminuciones en la intensidad de la señal de la resonancia magnética funcional (fMRI) correlacionados con la actividad del nervio simpático muscular (MSNA) en 14 participantes sanos. La escala de color caliente indica las regiones en las que la intensidad de la señal fue alta durante los períodos de alta MSNA y baja durante la MSNA baja. Por el contrario, la escala de colores fríos indica las regiones en las que la intensidad de la señal era alta durante la MSNA baja y baja durante la MSNA alta. Los grupos se superponen a cortes axiales, coronales y sagitales de la anatomía ponderada en T1 de un sujeto individual y las ubicaciones de los cortes en el Espacio Neurológico de Montreal se muestran en la parte superior derecha de cada sección. Reproducido, con permiso, de James et al. (2013).
Además de que estas áreas están funcionalmente acopladas a ráfagas de MSNA, como se muestra en la Figura 4 el análisis de conectividad reveló que la RVLM está funcionalmente acoplada a la ínsula anterior, PCC, precuneus, VMH y DMH, PAG, y pons dorsolateral (dlPons). Esto significa que cada una de estas áreas está acoplada funcionalmente a la generación de ráfagas espontáneas de MSNA y, por lo tanto, es probable que esté involucrada en la generación y/o regulación de MSNA en reposo. Nos sorprendió encontrar que los cambios en la intensidad de la señal en ciertas áreas – incluyendo el NTS, CVLM, CPA, DMH e insula – no eran simétricos, aunque los cambios en RVLM, VMH, dlPFC, PCC y precuneus eran bilaterales. Siempre registramos el MSNA del nervio peroneo común derecho, pero dado que tanto la incidencia como la amplitud de las ráfagas de MSNA dirigidas a las piernas izquierda y derecha son simétricas, como se demostró durante los registros bilaterales de MSNA (Sundlof y Wallin, 1977; El Sayed et al., 2012), cualquier intento de explicar estas diferencias de lado a lado sería puramente especulativo. Dirigimos al lector a nuestra reciente revisión en la que consideramos el significado funcional del conectoma simpático que hemos identificado (Macefield y Henderson, 2019).
Figura 4. Regiones cerebrales en las que las fluctuaciones de la intensidad de la señal en reposo están significativamente acopladas de forma positiva a las de la médula ventrolateral rostral (RVLM) en 29 participantes sanos. Los resultados de un análisis centrado en las zonas cerebrales rostrales se muestran en el panel (A), mientras que el panel (B) se centra únicamente en el tronco cerebral. Los acoplamientos de señal positivos significativos con la RVLM se indican con la escala de color caliente y se superponen a cortes axiales, coronales y sagitales de una imagen anatómica media ponderada en T1. La ubicación de los cortes en el Espacio Neurológico de Montreal se muestra en la parte superior derecha de cada sección. Reproducido, con permiso, de Macefield y Henderson (2019).
Cambios en la intensidad de la señal BOLD acoplada al MSNA durante aumentos fisiológicos del MSNA
Ya habíamos demostrado que la intensidad de la señal BOLD aumenta en la RVLM durante una contención de la respiración inspiratoria máxima (véase la Figura 1A) mientras que la intensidad de la señal en el NTS y la CVLM disminuye (Macefield et al.2006), y han demostrado que la intensidad de la señal aumenta tanto en el NTS como en el RVLM durante la activación de los metaborreceptores al inducir 6 minutos de isquemia tras el ejercicio, después de 4 minutos de ejercicio estático con la mano (Sander et al., 2010). Estudios anteriores también habían demostrado que la intensidad de la señal BOLD aumentaba en la médula y la protuberancia dorsal durante una maniobra de Valsalva (Harper et al., 2000; Henderson et al., 2002), con aumentos en la intensidad de la señal en el NTS y el núcleo parabraquial (al que se proyecta el NTS) durante un esfuerzo inspiratorio máximo, el ejercicio isométrico de agarre con la mano y la maniobra de Valsalva (Topolovec et al., 2004). Sin embargo, en ninguno de estos estudios se había registrado el MSNA al mismo tiempo.
Recientemente examinamos los cambios funcionales en el cerebro durante el dolor muscular experimental, inducido por una infusión de 40 minutos de solución salina hipertónica en un músculo de la pierna, que provoca un aumento sostenido del MSNA en algunos participantes, pero una disminución sostenida en otros; el patrón es reproducible en un individuo determinado y recientemente demostramos que aquellos en los que el MSNA aumentaba durante el dolor muscular tónico exhibían aumentos en la intensidad de la señal BOLD en varias áreas (Kobuch et al, 2017, 2018), incluyendo la ínsula anterior y la corteza prefrontal medial anterior (mPFC) a la izquierda, y la dlPFC y la corteza cingulada anterior (ACC) a la derecha, mientras que la intensidad de la señal disminuyó en la mPFC y la dlPFC a la izquierda (Figura 5). También observamos un aumento de la intensidad de la señal en el DMH izquierdo, lo que encaja con el papel de este núcleo en la generación de respuestas autonómicas al estrés (DiMicco et al., 2002; Fontes et al., 2017). Un análisis específico del tronco encefálico también mostró respuestas diferenciales, con aumentos en la intensidad de la señal BOLD en el RVLM y el dlPons, así como en el NTS (no mostrado), en el grupo que exhibió un aumento del MSNA, mientras que la actividad en el PAG del cerebro medio solo mostró un aumento sostenido en el grupo en el que el MSNA disminuyó (Figura 6).
Figura 5. (A) Regiones cerebrales en las que los aumentos de la intensidad de la señal BOLD fueron mayores o menores durante el dolor muscular tónico. Los grupos significativos se superponen a un conjunto de imágenes anatómicas medias ponderadas en T1 creadas a partir de los 37 sujetos. La ubicación de los cortes en el espacio MNI se indica en la parte superior derecha de cada imagen. El lado izquierdo de la imagen es el lado contralateral al estímulo nocivo. (B) Gráficos de los cambios porcentuales medios (±SEM), medidos cada 5 minutos, en la línea de base y durante el dolor (sombreado gris) en los grupos de aumento (naranja) y disminución (azul). Reproducido, con permiso, de Kobuch et al. (2017).
Figura 6. (A) Regiones del tronco cerebral en las que los aumentos de la intensidad de la señal fueron mayores (escala de color caliente) o menores (escala de color fría) en el grupo de MSNA creciente (n=20) en comparación con el grupo de MSNA decreciente (n=10) durante el dolor muscular tónico. Los grupos significativos se superpusieron a un conjunto de imágenes anatómicas SUIT ponderadas en T1 creadas a partir de 30 sujetos. (B) Gráficos de los cambios porcentuales medios (±SEM) de la intensidad de la señal durante el dolor en relación con el período de referencia para los grupos significativos en los grupos de aumento del MSNA (naranja) y de disminución del MSNA (azul). RVLM, médula rostroventrolateral; dlPons, protuberancia dorsolateral; PAG, gris periacueductal del cerebro medio. Reproducido, con permiso, de Kobuch et al. (2017).
Debido a que la MSNA se registró al mismo tiempo que escaneábamos el cerebro, pudimos entonces correlacionar la intensidad de la señal BOLD con los cambios en la amplitud de la MSNA provocados por el dolor. En reposo, la intensidad de la señal BOLD estaba fuertemente acoplada a las ráfagas de MSNA en el RVLM, la ínsula, el dlPFC, el PCC y el precuneus, y disminuía en la región del PAG del cerebro medio. Durante el dolor, la intensidad de la señal BOLD acoplada al MSNA fue significativamente mayor en la región del NTS y el PAG ventrolateral a la derecha, el dlPFC y el ACC a la derecha, y la ínsula y el mPFC a la izquierda; por el contrario, la intensidad de la señal acoplada al MSNA disminuyó durante el dolor en partes del dlPFC y el mPFC izquierdos (Kobuch et al., 2018). Los datos medios, que muestran las correlaciones entre el cambio en la intensidad de la señal BOLD y el cambio en la amplitud de la ráfaga MSNA, de 37 participantes se ilustran en la Figura 7. Estos resultados indican que varias áreas del cerebro se comprometen de manera ráfaga a ráfaga, con las magnitudes de estos cambios en la intensidad de la señal que se correlacionan con el cambio general en la amplitud MSNA durante el dolor muscular tónico (Kobuch et al., 2018). Curiosamente, algunas regiones cerebrales importantes no mostraron cambios relacionados con el dolor. Por ejemplo, aunque habíamos encontrado que la RVLM y el precuneus mostraban un fuerte acoplamiento al MSNA en reposo, durante el dolor muscular tónico ninguna de estas regiones mostró cambios en la intensidad de la señal en función de la intensidad de la ráfaga del MSNA. Sin embargo, como se señaló anteriormente, ambas regiones mostraron aumentos sostenidos de la intensidad de la señal en el grupo de MSNA creciente, y disminuciones en el grupo de MSNA decreciente, lo que sugiere que tanto el RVLM como el precuneus pueden proporcionar un papel modulador tónico en lugar de cambiar de manera de ráfagas durante el dolor muscular (Kobuch et al., 2018).
Figura 7. Gráficos de la intensidad de la señal BOLD acoplada al MSNA durante el dolor tónico en los 37 participantes. En todas las regiones existe una relación lineal significativa entre el cambio en la intensidad de la señal BOLD y el cambio en la amplitud del estallido del MSNA. Reproducido, con permiso, de Kobuch et al. (2018).
Cambios en la intensidad de la señal BOLD acoplada al MSNA durante aumentos fisiopatológicos del MSNA
Los pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS) tienen un MSNA marcadamente elevado en reposo, debido a los episodios repetitivos de hipoxemia nocturna asociados con el colapso de las vías respiratorias superiores, que conduce a la hipertensión neurogénica. Se trata, pues, de un modelo fisiopatológico de MSNA elevado. Como se muestra en la Figura 8, la intensidad de la señal BOLD acoplada al MSNA fue mayor en la AOS que en los controles en las siguientes áreas: dlPFC y mPFC bilateralmente, precuneus dorsal, ACC, corteza retrosplenial (RSC) y núcleo caudado (Fatouleh et al., 2014). Estos datos sugieren que el elevado MSNA puede ser impulsado por cambios en regiones corticales superiores, posiblemente a través de influencias en los núcleos del tronco cerebral.
Figura 8. Regiones cerebrales en las que los cambios acoplados al MSNA en la intensidad de la señal BOLD fueron significativamente diferentes en la AOS que en los controles. El sombreado oscuro indica las regiones cerebrales no incluidas en el análisis. ACC: corteza cingulada anterior; dlPFC: corteza prefrontal dorsolateral; mPFC: corteza prefrontal medial; RSC: corteza retrosplenial. Reproducido, con permiso, de Fatouleh et al. (2014).
De hecho, como se muestra en la Figura 9, el escaneo de alta resolución del tronco cerebral reveló un acoplamiento significativo entre las ráfagas espontáneas de MSNA y la intensidad de la señal BOLD en una serie de regiones del tronco cerebral, incluyendo el rafe medular, la RVLM, el dlPons y el cerebro medio, y aumentos significativos en el volumen de materia gris en las mismas áreas (Lundblad et al., 2014). Aunque varios mecanismos pueden conducir a este aumento del volumen de la materia gris, es posible que estos cambios se produzcan por la activación astrocítica y la modulación de la actividad sináptica a través de la alteración de la gliotransmisión. De hecho, se ha informado de que la hipoxia crónica intermitente se asocia con la activación de los astrocitos en regiones corticales como el hipocampo (Aviles-Reyes et al., 2010). Es posible que los eventos hipóxicos repetidos evoquen de algún modo la activación de los astrocitos en el rafe, el dlPons y la RVLM, lo que es coherente con el aumento de la densidad de materia gris. Curiosamente, a pesar de este aumento en el volumen de materia gris, la intensidad de la señal BOLD acoplada al MSNA fue en realidad menor en la AOS que en los controles, como se muestra en la Figura 9. Es posible que la reducción del impulso inhibitorio tónico sobre las neuronas simpáticas premotoras ventrolaterales rostrales por parte del dlPons y el rafe medular conduzca al aumento del MSNA en reposo en la AOS. Dado que se cree que la señal BOLD refleja procesos dependientes de la energía sináptica (Logothetis et al., 2001), una reducción de la intensidad de la señal en la RVLM, a pesar de un aumento de la salida de este núcleo (la MSNA fue mayor), puede reflejar una reducción de la inhibición activa en la RVLM. La activación de los astrocitos podría entonces alterar la dinámica sináptica mediante la liberación de gliotransmisores como el glutamato, el ATP o incluso el GABA (Halassa et al., 2007; Ben Achour y Pascual, 2012). Independientemente de los mecanismos subyacentes, nuestros datos muestran que hay cambios en el cerebro que pueden ser responsables del aumento del MSNA y de la presión arterial en la AOS. En otras palabras, los cambios fisiopatológicos dentro del cerebro conducen a una de las características clínicas de la AOS: la hipertensión. Si esto fuera cierto, cabría esperar que el tratamiento de la enfermedad revirtiera estos cambios. De hecho, demostramos que 6 meses de presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP), que produjo una caída significativa del MSNA, causó la reversión de los cambios funcionales observados en la AOS (Fatouleh et al., 2015; Lundblad et al., 2015).
Figura 9. Regiones del tronco cerebral en las que la intensidad de la señal BOLD acoplada al MSNA fue significativamente diferente en la AOS y en los controles. La intensidad de la señal aumentó en los controles pero disminuyó en la AOS. Reproducido, con permiso, de Lundblad et al. (2014).
Conclusión
La RMF acoplada a la actividad del nervio simpático muscular nos ha permitido identificar funcionalmente la RVLM humana y ha demostrado que su actividad continua está acoplada a varias estructuras corticales y subcorticales en reposo. Además, la fuerza de este acoplamiento puede ser modificada por procesos fisiológicos o fisiopatológicos que conducen a aumentos del MSNA. Mientras que los aumentos fisiológicos del MSNA pueden dar lugar a un aumento de la intensidad de la señal BOLD de la RVLM, en el aumento fisiopatológico del MSNA que se observa en la AOS parece que la señal BOLD disminuye, lo que interpretamos que se debe a una reducción de la inhibición en curso. De hecho, sugerimos que la salida de la RVLM humana en reposo se mantiene controlada por la inhibición activa, cuya retirada puede conducir a aumentos de la MSNA y la presión arterial. Por supuesto, no podemos excluir la posibilidad de que otras áreas del tronco del encéfalo o del hipotálamo contribuyan a los aumentos fisiológicos o fisiopatológicos del MSNA, pero el hecho de que estemos observando cambios significativos en la RVLM, que recibe entradas de muchas otras áreas del tronco del encéfalo y del hipotálamo, nos lleva a concluir que gran parte de lo que vemos se debe efectivamente a cambios dentro de la RVLM.
Contribuciones de los autores
Este manuscrito es una revisión del trabajo de colaboración de los autores sobre la técnica de fMRI acoplada a MSNA. VM escribió el borrador de la revisión, con contribuciones de LH.
Financiación
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia (GTN1007557, GTN1100038, y GTN1100042).
Conflicto de intereses
Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera ser interpretada como un potencial conflicto de intereses.
Agradecimientos
Agradecemos las contribuciones de la Dra. Cheree James, la Dra. Rania Fatouleh, la Dra. Linda Lundblad y la Dra. Sophie Kobuch en la adquisición y el análisis de los datos que aquí se presentan.
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