Entrada OMIM – # 613406 – SÍNDROME DE WITTEVEEN-KOLK; WITKOS

TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada debido a la evidencia de que el síndrome de Witteveen-Kolk (WITKOS) está causado por una mutación heterocigota en el gen SIN3A (607776) en el cromosoma 15q24.

Algunos pacientes con un trastorno similar tienen un síndrome de deleción genética contigua (chr15:72.15-73,85 Mb, NCBI36) que incluye el gen SIN3A.

Witteveen et al. (2016) informaron de 6 pacientes de 2 familias no emparentadas y 3 pacientes únicos con discapacidad intelectual y rasgos faciales dismórficos comunes. La mayoría de los pacientes eran niños, con edades comprendidas entre los 4 y los 16 años, pero había un padre levemente afectado en cada una de las 2 familias. Los pacientes tenían una discapacidad intelectual leve con retraso en el desarrollo y en el habla, aunque algunos tenían un desarrollo motor y del habla normal. Varios tenían un comportamiento autista y 2 tenían convulsiones bien controladas. Los rasgos dismórficos incluían frente ancha, cara larga, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, puente nasal plano o deprimido, orejas grandes y carnosas, filtrum largo y liso, boca pequeña y barbilla puntiaguda. Otros rasgos variables eran la baja estatura, la microcefalia, la hipermotilidad articular y las manos y pies pequeños. Las imágenes cerebrales mostraron ventrículos dilatados, cuerpo calloso delgado y, en algunos casos, disgiria o polimicrogiria.

Síndrome de deleción del cromosoma 15q24

Formiga et al. (1988) informaron de 2 pacientes no relacionados con una deleción intersticial del cromosoma 15q. La primera niña presentaba retraso del crecimiento intrauterino y postnatal, retraso psicomotor grave y rasgos faciales dismórficos, incluyendo microcefalia, microftalmia leve, hipertelorismo, fisuras palpebrales inclinadas, pliegues epicánticos, estrabismo, iris hipopigmentados, nariz corta, microrretrognacia con boca abierta y paladar alto, y orejas grandes. También tenía una inserción anormal de varios dedos del pie. El análisis del cariotipo mostró una deleción del cromosoma 15q22-q25. La segunda niña presentaba un retraso psicomotor grave, hipotonía y un dismorfismo facial similar con fisuras palpebrales pequeñas e inclinadas, microftalmia, orejas grandes, iris hipopigmentado y microretrognatia con boca abierta y paladar arqueado. Presentaba clinodactilia, inserción anormal de los dedos de los pies, y anomalías cardiovasculares, consistentes en hipertrofia septal con dilatación de la aorta y la arteria pulmonar. El análisis del cariotipo mostró una deleción del cromosoma 15q21-q24.

Bettelheim et al. (1998) informaron de 2 fetos no relacionados con una hernia diafragmática congénita significativa del lado izquierdo detectada por ecografía. Uno murió en el útero y el otro falleció 10 minutos después del nacimiento. El análisis del cariotipo mostró una deleción intersticial de novo del cromosoma 15q24 en el primero y una deleción del cromosoma 15q24-qter en el segundo.

Cushman et al. (2005) informaron de 3 pacientes con deleciones intersticiales que afectaban al cromosoma 15q24, incluyendo 2 con deleciones crípticas y 1 con una deleción citogenéticamente visible del cromosoma 15q22.3-q24. Todos tenían retraso global del desarrollo e hipotonía. Los 2 varones tenían hipogonadismo. Se informó de que dos pacientes tenían rasgos faciales dismórficos, incluyendo pliegues epicánticos, estrabismo, micrognatia y orejas en forma de copa o muesca, así como anomalías digitales, como clinodactilia y estrechamiento de los dedos.

Sharp et al. (2007) informaron de 4 niños no relacionados con retraso en el desarrollo de leve a moderado y rasgos faciales dismórficos que eran heterocigotos para una deleción en el cromosoma 15q24. Tres tenían bajo peso al nacer, baja estatura y microcefalia. Los rasgos dismórficos incluían una línea capilar anterior alta, hipertelorismo, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, ensanchamiento de las cejas medias, base nasal ancha con ensanchamiento de las alae nasi, filtrum largo y liso, y labio inferior lleno. Tres tenían laxitud articular, 2 escoliosis y 3 hipospadias. Todos tenían anomalías digitales, como dedos largos y delgados y pulgares implantados proximalmente. Dos tenían deficiencia de la hormona del crecimiento; a los otros 2 no se les hizo la prueba.

Van Esch et al. (2009) informaron de un hombre de 33 años con retraso mental grave y una microdeleción del cromosoma 15q24. Se observó hipertelorismo, puente nasal ancho y orejas grandes en la infancia. Tenía retraso en el desarrollo psicomotor e hipotonía. De niño, tenía un comportamiento hiperactivo y mostraba arrebatos agresivos, por lo que tuvo que ser internado. A la edad de 33 años, se descubrió que tenía una hernia diafragmática congénita del tipo Morgagni. Los rasgos dismórficos en ese momento incluían obesidad, estrabismo, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, cara larga con frente alta, filtrum largo y paladar alto. También tenía genitales pequeños y criptorquidia unilateral. El análisis citogenético y de array CGH detectó una deleción de novo de 3,1 Mb en el cromosoma 15q24 con puntos de rotura dentro de grupos de duplicación segmentaria.

El-Hattab et al. (2009) informaron de 4 pacientes con el síndrome de deleción 15q24. Todos tenían un retraso en el desarrollo, baja estatura, hipotonía, laxitud articular, anomalías digitales y rasgos faciales característicos similares a los casos reportados previamente. En una revisión de los rasgos comunes notificados, El-Hattab et al. (2009) concluyeron que la deleción 15q24 representa un síndrome distinto. Los rasgos generales incluyen un retraso del desarrollo de leve a grave, hipotonía, baja estatura, anomalías digitales, laxitud articular, anomalías genitales y rasgos faciales característicos, como una línea de nacimiento del cabello anterior alta, asimetría facial, malformaciones de las orejas, cejas medianas anchas, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, hipertelorismo, pliegues epicánticos, estrabismo, filtrum largo y liso, labio inferior lleno y base nasal ancha. Las malformaciones de las extremidades distales consisten en anomalías del pulgar, manos pequeñas con braquidactilia, clinodactilia y deformidades del tobillo del pie.

Witteveen et al. (2016) identificaron 4 nuevos pacientes con deleciones 15q24 heterocigotas de novo asociadas a discapacidad intelectual y rasgos faciales dismórficos. Las imágenes cerebrales, realizadas en 2 pacientes, mostraron disgenesia cortical, cuerpo calloso delgado y disminución de la materia blanca/mielinización retardada. Uno de ellos presentaba un trastorno del espectro autista y otro tenía convulsiones. La región más pequeña de solapamiento de la deleción era de unos 200 kb e incluía el gen SIN3A.

Síndrome de duplicación del cromosoma 15q24

Kiholm Lund et al. (2008) informaron de un niño de 2 años con una microduplicación del cromosoma 15q24 que era recíproca a la región crítica mínima para la microdeleción del cromosoma 15q24. Tenía un retraso global del desarrollo, hipospadias y rasgos dismórficos, como orejas de implantación baja y giradas hacia atrás, puente nasal ancho, hipertelorismo, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, pliegues epicánticos, labio superior grueso y filtrum liso. También presentaba anomalías digitales con dedos superpuestos y uñas hipoplásicas e hipotonía. Aunque la duplicación se heredó del padre sano, se consideró clínicamente significativa, ya que el fenotipo en el probando se parecía al síndrome de deleción recíproca.

El-Hattab et al. (2009) informaron de un niño de 15 años con baja estatura, retraso mental leve, hipertonía, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y síndrome de Asperger que tenía una microduplicación de 2,6 Mb del cromosoma 15q24, incluida la región crítica de 1,75 Mb. Tenía una cara alargada, pliegues epicánticos, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, puente nasal alto, filtrum liso y labio inferior lleno. Dos hermanos de una segunda familia tenían una duplicación de 2,11 Mb en el cromosoma 15q24, distal a la región crítica, y mostraban retraso en el desarrollo, hipotonía axial, dedos afilados y rasgos faciales característicos, como hipertelorismo, puente nasal plano y orejas prominentes. Los 2 hermanos heredaron la duplicación de su madre, que tenía problemas de aprendizaje.

Por medio de un análisis de matriz de oligonucleótidos de alta resolución de 4 pacientes no emparentados con deleciones de 15q24 de entre 1,7 y 3,9 Mb de tamaño, Sharp et al. (2007) descubrieron que los puntos de ruptura proximales de 3 pacientes se asignaban a una región común, denominada BP1. Dos de estos casos también compartían un punto de rotura distal común, BP3, con un punto de rotura distal alternativo en el tercer caso, BP2. Todos estos puntos de rotura se produjeron en grupos de duplicación segmentaria muy idénticos. El cuarto paciente tenía una deleción atípica con puntos de rotura únicos que ocurrían en secuencias no repetitivas. La región crítica de deleción mínima fue de 1,7 Mb entre BP1 y BP2. En los 3 casos analizados, las deleciones fueron de novo en el cromosoma materno. Se propuso la recombinación homóloga no alélica (NAHR) como mecanismo molecular.

En un paciente con el síndrome de deleción 15q24, Van Esch et al. (2009) descubrieron que el punto de rotura proximal se situaba en una región de baja repetición de copias (LCR) proximal al BP1, tal y como lo definieron Sharp et al. (2007), y que el punto de rotura distal coincidía con el BP2. Van Esch et al. (2009) comentaron que tanto su paciente como un paciente reportado por Sharp et al. (2007) con hernia diafragmática tenían deleciones que se extendían hacia el centrómero y cubrían casi toda la banda citogenética 15q24.1. El-Hattab et al. (2009) informaron de 2 pacientes con puntos de rotura más proximales similares a los pacientes de Van Esch et al. (2009) y Sharp et al. (2007), pero no se informó de una hernia diafragmática congénita.

El-Hattab et al. (2009) identificaron 2 nuevos grupos de LCR implicados en el síndrome de deleción 15q24 además de los 3 reportados por Sharp et al. (2007) y los designaron como LCR15q24A y LCR15q24C. Los BP1, BP2 y BP3 fueron designados como LCR15q24B, LCR15q24D y LCR15q24E, respectivamente. Se demostró que todos los puntos de rotura de deleción y duplicación identificados en sus 7 pacientes se asignaban a estas regiones LCR. Los 4 pacientes con la deleción del cromosoma 15q24 compartían la región crítica de 1,7 Mb identificada por Sharp et al. (2007). Una microduplicación encontrada en 1 paciente por El-Hattab et al. (2009) también incluía la región crítica de 1,7-Mb, pero otra microduplicación en 2 hermanos era distal a la región crítica. En general, los hallazgos sugieren que la NAHR es el mecanismo de la deleción/duplicación del cromosoma 15q24.

En 6 pacientes de 2 familias no emparentadas y en 3 pacientes únicos no emparentados con WITKOS, Witteveen et al. (2016) identificaron 5 mutaciones truncantes heterocigotas diferentes en el gen SIN3A (607776.0001-607776.0005). Se predijo que las mutaciones, que se encontraron mediante la secuenciación del exoma, daban lugar a la haploinsuficiencia. El fenotipo era similar al observado en pacientes con síndrome de deleción del cromosoma 15q24, lo que sugiere que la haploinsuficiencia para SIN3A es la causa principal del fenotipo de ese trastorno.

Witteveen et al. (2016) descubrieron que el knockdown de Sin3a mediante shRNA en ratones daba lugar a una reducción significativa de las neuronas progenitoras corticales en la zona proliferativa. La pérdida de Sin3a también causó un cambio en la identidad neuronal, lo que sugiere que se requiere para una diferenciación adecuada, y causó proyecciones corticocorticales aberrantes con una elongación y desviación anormal de los axones callosos en comparación con los controles. Los hallazgos fueron consistentes con un papel crítico para Sin3a en la regulación del desarrollo de la corteza cerebral de los mamíferos.