Entrada OMIM – # 612474 – SÍNDROME DE DELECIÓN DEL CROMOSOMA 1q21.1, 1,35-MB

TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada porque representa un síndrome de deleción del gen contiguo (chr1: 145.0-146,4 Mb, NCBI36).

Véase 274000 para otro síndrome de deleción genética contigua, el síndrome de trombocitopenia-ausencia de radio (TAR), que se mapea en una región no superpuesta del cromosoma 1q21.1.

Entre 21 pacientes con una deleción de 1,35 Mb en el cromosoma 1q21.1, Mefford et al. (2008) encontraron una considerable variabilidad en el nivel de expresión fenotípica de la microdeleción; los fenotipos incluían retraso mental de leve a moderado, microcefalia, anomalías cardíacas y cataratas. La mayoría de las personas con la deleción tenían antecedentes de retraso del desarrollo de leve a moderado (16 de 21, 76,2%) y rasgos dismórficos (17 de 21, 81%), en consonancia con sus criterios de determinación. Tres padres también estaban ligeramente afectados; sin embargo, 5 probandos tenían un desarrollo cognitivo normal, y 4 padres aparentemente no afectados tenían la misma deleción. Además, 14 de los 21 pacientes (66,7%) y 2 padres con la deleción tenían microcefalia o microcefalia relativa. Otros rasgos fenotípicos observados en más de un paciente con deleción incluían laxitud ligamentosa o hipermovilidad articular en 5, anomalía cardíaca congénita en 6, hipotonía en 5, convulsiones en 3 y cataratas en 3. Las anomalías faciales eran bastante variables y generalmente leves. No hubo diferencias fenotípicas notables entre los portadores de una deleción con diferentes puntos de rotura. Curiosamente, esta misma deleción se describió recientemente en un paciente adulto con esquizofrenia (Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) mapearon el punto de rotura en este paciente y encontraron que era idéntico al encontrado en su muestra de pacientes. Mefford et al. (2008) señalaron que encontraron esta deleción en el 0,5% de los pacientes con anomalías del desarrollo estudiados.

Brunetti-Pierri et al. (2008) informaron de otros 21 probandos con una microdeleción 1q21. Quince tenían la deleción de 1,35 Mb y otros 6 tenían una deleción que implicaba la región crítica de 1,35 y la TAR, extendiéndose a un total de aproximadamente 2 Mb (274000). La mayoría de las microdeleciones fueron heredadas y se observó una penetrancia incompleta. Entre los probandos y sus padres afectados se describió microcefalia en la mayoría. La puntuación Z media de la circunferencia occipital frontal (COF) para los casos de microdeleción (probandos, padres y hermanos portadores de la microdeleción) fue de -2,53 (intervalo de confianza del 95% = -2,96; -2,11). El análisis estadístico de los probandos sólo arrojó una puntuación Z de -2,55 (IC del 95%: -3,12; -1,98). Los autores señalaron que la macrocefalia se observa en la mayoría de los pacientes con la microduplicación recíproca (612475). Los pacientes con microdeleción 1q21 presentaban protuberancia frontal, ojos hundidos y nariz bulbosa como los rasgos faciales dismórficos más frecuentes. En algunos casos, pero no en todos, se detectaron otras numerosas anomalías congénitas. En algunos se detectó un trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), un comportamiento agresivo y trastornos convulsivos. Muchos de los pacientes eran demasiado jóvenes para que se identificaran todas las anomalías cognitivas y conductuales. Se informó de problemas de aprendizaje en varios de los padres afectados.

Bernier et al. (2016) compararon el fenotipo de 19 pacientes con una deleción 1q21.1 y 19 pacientes con una duplicación 1q21.1 (612475) que se determinaron mediante pruebas genéticas clínicas. Los portadores de la deleción y de la duplicación compartían varios rasgos, como el funcionamiento cognitivo límite, el deterioro de la motricidad fina y gruesa, las anomalías articulares y la hipotonía. En los casos de deleción, los trastornos psiquiátricos más comunes incluían trastornos de interiorización, como trastornos del estado de ánimo y de ansiedad (26%). Los problemas médicos no neurológicos más frecuentes fueron la baja estatura (50%), las cataratas (33%) y los problemas cardíacos (33%). En los portadores de duplicación, los trastornos psiquiátricos/del desarrollo más comunes incluían el trastorno del espectro autista (41%), el TDAH (29%) y la discapacidad intelectual (29%). Los problemas médicos no neurológicos más frecuentes fueron la escoliosis (36%), la baja estatura (27%) y las úlceras gástricas (27%). Mientras que la microcefalia era prevalente en los portadores de deleciones, la macrocefalia era común en los portadores de duplicaciones.

Al examinar a 5.218 pacientes con retraso mental inexplicable, autismo o anomalías congénitas para detectar la presencia de microdeleciones o microduplicaciones en el cromosoma 1q21.1, Mefford et al. (2008) identificaron a 25 individuos con una deleción recurrente de 1,35 Mb. De los 21 probandos sin anomalías secundarias del cariotipo, la deleción 1q21.1 era de novo en 7 (3 de origen materno, 1 de origen paterno y 3 de origen parental indeterminado), de herencia materna en 3, de herencia paterna en 4 y de herencia desconocida (porque los padres no estaban disponibles para el estudio) en 7. Tres padres con la deleción no estaban aparentemente afectados, y 4 estaban ligeramente afectados. La deleción estaba ausente en una serie de 4.737 personas de control (p = 1,1 x 10(-7)). Esta misma deleción se identificó en 3 individuos de una muestra independiente de 788 pacientes con retraso mental y anomalías congénitas. La región mínimamente eliminada abarca aproximadamente 1,35 Mb en el cromosoma 1, de 143,65 a 145 Mb (según NCBI build 35), o de 145 a 146,35 Mb (según NCBI build 36) e incluye al menos 7 genes. La duplicación recíproca (612475) estaba presente en 9 niños con retraso mental o trastorno del espectro autista (TEA) y otras características variables (p = 0,02). Dado que las mutaciones en los genes GJA5 (121013) y GJA8 (600897) causan fenotipos cardíacos y oculares, respectivamente, Mefford et al. (2008) secuenciaron los alelos restantes de estos genes en los portadores de la deleción, pero no encontraron ninguna mutación. No hubo diferencias significativas en las marcas epigenéticas entre los portadores de la deleción afectados y los no afectados. Esta deleción se había notificado en pacientes con defectos cardíacos aislados (Christiansen et al., 2004), cataratas (Redon et al., 2006), aplasia mulleriana (Cheroki et al., 2008), autismo (Autism Genome Project Consortium, 2007) y esquizofrenia (Stefansson et al., 2008, International Schizophrenia Consortium, 2008, y Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) afirmaron que, aunque identificaron a varios portadores de deleciones no afectados, es posible que los padres aparentemente no afectados que tienen una deleción 1q21 puedan tener características fenotípicas sutiles consistentes con la deleción que se harían evidentes en una evaluación clínica posterior. En uno de sus pacientes se detectaron cataratas sutiles y conducto arterioso persistente sólo después de que se realizaran estudios directivos al descubrirse la deleción 1q21.

Brunetti-Pierri et al. (2008) sugirieron que el paralogismo de HYDIN localizado en el intervalo 1q21 (HYDIN2; 610813) es un gen sensible a la dosis y que la deleción de 1 copia es responsable de la microcefalia observada en su grupo de 21 probandos con una microdeleción 1q21. El gen HYDIN2 se expresa exclusivamente en el cerebro.

Para investigar las grandes variantes en el número de copias (CNVs) que segregan en frecuencias raras (0,1 a 1,0%) en la población general como candidatos a loci de enfermedades neurológicas, Itsara et al. (2009) compararon las grandes CNVs encontradas en su estudio de 2.500 individuos con datos publicados de individuos afectados en 9 estudios genómicos de esquizofrenia, autismo y retraso mental. Encontraron pruebas que apoyan la asociación de la deleción en el cromosoma 1q21 con el autismo y la esquizofrenia (CNV p = 1,67 x 10(-4)). Identificaron 27 CNVs en esta región; 24 de ellos estaban asociados a la enfermedad.

Sahoo et al. (2011) analizaron a 38.779 individuos remitidos al laboratorio de diagnóstico para la realización de pruebas de microarrays en busca de la presencia de variantes en el número de copias que abarcan 20 loci putativos de susceptibilidad a la esquizofrenia. También analizaron las indicaciones para el estudio de individuos con variantes de número de copias que se solapaban con las encontradas en 6 individuos remitidos por esquizofrenia. Después de excluir las ganancias o pérdidas más grandes que abarcaban genes adicionales fuera de los loci candidatos (por ejemplo, ganancias/pérdidas en todo el brazo), Sahoo et al. (2011) identificaron 1.113 individuos con variantes en el número de copias que abarcaban loci de susceptibilidad a la esquizofrenia y 37 individuos con variantes en el número de copias que se solapaban con las presentes en los 6 individuos remitidos por esquizofrenia. De estos, 1.035 tenían una variante del número de copias de 1 de los 6 loci recurrentes: 1q21.1 (612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) y 22q11.2 (192430, 608363). Sahoo et al. (2011) identificaron 18 individuos con una deleción 1q21.1; 12 eran de novo, 18 de herencia materna, 15 de herencia paterna y 73 de herencia desconocida. La edad media en el momento del diagnóstico fue de 7,5 años con un rango de edad de 0,2 a 41 años, y las indicaciones para el estudio incluyeron retraso en el desarrollo, autismo, retraso en el crecimiento, rasgos dismórficos, convulsiones, cardiopatía congénita, polidactilia y macrocefalia. Sahoo et al. (2011) estudiaron 107 pacientes con microdeleción 1q21.1 entre 23.250 casos remitidos a su laboratorio para una incidencia del 0,46%, en comparación con 3 en 5.674 controles, informados por Itsara et al. (2009) (p = menos de 0,0001). En una comparación de casos y controles en poblaciones con esquizofrenia, se observó una frecuencia del 0,2% frente al 0,023% (Kirov et al., 2009). La frecuencia notificada en una comparación de casos y controles en una población con déficit de neurodesarrollo variable fue del 0,47%, similar a la observada en la población de Sahoo et al. (2011), con una frecuencia de control del 0,0% (Vassos et al., 2010). Sahoo et al. (2011) concluyeron que los resultados de su estudio, el mayor análisis de genotipo de loci de susceptibilidad a la esquizofrenia hasta ese momento, sugerían que los efectos fenotípicos de las variantes de número de copias asociadas a la esquizofrenia son pleiotrópicos e implicaban la existencia de vías biológicas compartidas entre múltiples condiciones del neurodesarrollo.

Kaminsky et al. (2011) presentaron el mayor estudio de casos y controles de variantes de número de copias hasta ese momento, que comprendía 15.749 casos de International Standards for Cytogenomic Arrays y 10.118 controles publicados, centrándose en deleciones y duplicaciones recurrentes que implicaban 14 regiones de variantes de número de copias. En comparación con los controles, 14 deleciones y 7 duplicaciones estaban significativamente sobrerrepresentadas en los casos, proporcionando un diagnóstico clínico como patógeno. La deleción 1q21.1 se identificó en 55 casos y 3 controles con un valor p de 5,38 x 10(-9) y una frecuencia de 1 en 286 casos.

Dumas et al. (2012) utilizaron herramientas bioinformáticas especializadas desarrolladas para la puntuación de secuencias DUF1220 altamente duplicadas para implementar la hibridación genómica comparativa de matriz 1q21 dirigida en 42 individuos con microcefalia y macrocefalia asociada a 1q21. Dumas et al. (2012) mostraron que de los 53 genes en la región 1q21 examinados, aquellos con secuencias DUF1220 mostraron la asociación más fuerte con el tamaño del cerebro entre los individuos con microcefalia asociada a 1q21, particularmente con respecto a los 3 clados DUF1220 evolutivamente conservados CON1 (p = 0,0079), CON2 (p = 0,0134) y CON3 (p = 0,0116). Curiosamente, todos los genes que codifican el DUF1220 del 1q21 pertenecientes a la familia NBPF (por ejemplo, el 610414) mostraron correlaciones significativas con las puntuaciones Z de la circunferencia frontal-occipital en el grupo de deleción. En un estudio similar de una población sin enfermedades, Dumas et al. (2012) mostraron que el número de copias de DUF1220 mostraba la correlación más fuerte con el volumen de materia gris cerebral (CON1, p = 0,0246 y CON2, p = 0,0334). En particular, sólo las secuencias de DUF1220 fueron consistentemente significativas tanto en las poblaciones con y sin enfermedad. Dumas et al. (2012) concluyeron que, en conjunto, sus datos implicaban fuertemente la pérdida del número de copias de DUF1220 en la etiología de la microcefalia asociada a 1q21 y apoyaban la opinión de que los dominios DUF1220 funcionan como efectores generales de la variación evolutiva, patológica y normal del tamaño del cerebro.