Entrada OMIM – # 607426 – DEFICIENCIA DE COENZIMA Q10, PRIMARIA, 1; COQ10D1

TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada debido a la evidencia de que la deficiencia primaria de coenzima Q10-1 (COQ10D1) está causada por una mutación homocigota o heterocigota compuesta en el gen COQ2 (609825), que codifica la parahidroxibenzoide-polipreniltransferasa, en el cromosoma 4q21.

La deficiencia primaria de CoQ10 es un trastorno autosómico recesivo, raro y clínicamente heterogéneo, causado por una mutación en cualquiera de los genes que codifican proteínas directamente implicadas en la síntesis de la coenzima Q (revisión de Quinzii e Hirano, 2011). La coenzima Q10 (CoQ10), o ubiquinona, es un transportador de electrones lipofílico móvil, crítico para la transferencia de electrones por la cadena respiratoria de la membrana interna mitocondrial (Duncan et al., 2009).

El trastorno se ha asociado a 5 fenotipos principales, pero la base molecular no se ha determinado en la mayoría de los pacientes con el trastorno y no hay correlaciones claras entre genotipo y fenotipo. Los fenotipos incluyen una forma encefalomiopática con convulsiones y ataxia (Ogasahara et al., 1989); una forma infantil multisistémica con encefalopatía, cardiomiopatía e insuficiencia renal (Rotig et al., 2000); una forma predominantemente cerebelosa con ataxia y atrofia cerebelosa (Lamperti et al., 2003); el síndrome de Leigh con retraso del crecimiento (van Maldergem et al., 2002); y una forma miopática aislada (Lalani et al., 2005). El diagnóstico correcto es importante porque algunos pacientes pueden mostrar una respuesta favorable al tratamiento con CoQ10.

Heterogeneidad genética de la deficiencia primaria de coenzima Q10

Véase también COQ10D2 (614651), causada por una mutación en el gen PDSS1 (607429) en el cromosoma 10p12; COQ10D3 (614652), causada por una mutación en el gen PDSS2 (610564) en el cromosoma 6q21; COQ10D4 (612016), causada por una mutación en el gen COQ8 (ADCK3; 606980) en el cromosoma 1q42; COQ10D5 (614654), causada por una mutación en el gen COQ9 (612837) en el cromosoma 16q21; COQ10D6 (614650), causada por una mutación en el gen COQ6 (614647) en el cromosoma 14q24; COQ10D7 (616276), causada por una mutación en el gen COQ4 (612898) en el cromosoma 9q34; COQ10D8 (616733), causada por una mutación en el gen COQ7 (601683) en el cromosoma 16p13; y COQ10D9 (619028), causada por una mutación en el gen COQ5 (616359) en el cromosoma 12q24.

Se ha descrito una deficiencia secundaria de CoQ10 en asociación con la aciduria glutárica tipo IIC (MADD; 231680), causada por una mutación en el gen ETFDH (231675) en el cromosoma 4q, y con el síndrome de apraxia oculomotora-1 (AOA1; 208920), causado por una mutación en el gen APTX (606350) en el cromosoma 9p13.

Ogasahara et al. (1989) informaron de 2 hermanas con debilidad muscular progresiva, fatigabilidad anormal y disfunción del sistema nervioso central desde la primera infancia. Ambas hermanas desarrollaron un problema de aprendizaje y mostraron anomalías epileptiformes en el EEG, aunque sólo la hermana menor desarrolló un trastorno convulsivo. La hermana mayor desarrolló síntomas cerebelosos progresivos a la edad de 12 años. Ambas hermanas tenían acidemia láctica en reposo y mioglobinuria episódica. La medición de la coenzima Q10 (CoQ10) de las mitocondrias del músculo esquelético en ambas niñas estaba muy reducida (3,7% y 5,4% de lo normal), aunque los niveles en suero y fibroblastos eran normales. Los autores postularon una deficiencia tisular específica de CoQ10 en el músculo esquelético y el cerebro. Los complejos mitocondriales musculares I, II, III y IV eran normales, pero las actividades del complejo I-III y del complejo II-III, que requieren CoQ10 como portador de electrones, estaban reducidas. Aunque el análisis de cromatografía líquida no mostró acumulación de intermediarios de la biosíntesis de CoQ10, Ogasahara et al. (1989) sugirieron que era probable un bloqueo de la biosíntesis de CoQ10.

Sobreira et al. (1997) informaron de un paciente con retraso en el desarrollo motor, debilidad proximal, fatiga por esfuerzo, mioglobinuria episódica inducida por el ejercicio y convulsiones. La creatina quinasa sérica y el lactato estaban elevados. La biopsia del músculo esquelético mostró fibras rojas rasgadas, fibras deficientes en citocromo c oxidasa y exceso de lípidos; la concentración de CoQ10 mitocondrial era inferior al 25% de lo normal.

Boitier et al. (1998) informaron de un niño con retraso en el desarrollo motor, debilidad proximal, creatina quinasa elevada, ataxia cerebelosa, convulsiones, degeneración pigmentaria leve de la retina, y lactato elevado en suero y LCR. La biopsia muscular mostró fibras rojas rasgadas, mitocondrias anormales y gotas de lípidos. El paciente tenía un contenido de CoQ10 en las mitocondrias del músculo esquelético notablemente disminuido (6% de lo normal).

Di Giovanni et al. (2001) informaron de 2 hermanos con deficiencia «parcial» de CoQ10 miopática (39% y 35% de lo normal).

Rotig et al. (2000) informaron de una familia en la que 3 hermanos afectados tenían deficiencia de CoQ10 en múltiples tejidos, afectando a múltiples sistemas de órganos además del músculo esquelético y el SNC. Un niño desarrolló un síndrome nefrótico que provocó insuficiencia renal y requirió un trasplante de riñón, ataxia progresiva, amiotrofia generalizada, retinitis pigmentosa, sordera neurosensorial bilateral y miocardiopatía hipertrófica. A los 12 años ya estaba en silla de ruedas. Una hermana mayor tenía una forma grave del trastorno, con síntomas similares a los de su hermano, y murió a los 8 años tras un rápido deterioro neurológico. Otra hermana tenía sordera neurosensorial, nistagmo, ataxia, retraso mental leve y síndrome nefrótico con esclerosis glomerular. El análisis de la actividad bioquímica indicó una deficiencia de CoQ10 en los linfocitos y los fibroblastos, y la medición directa no detectó CoQ10 en los fibroblastos. Otros análisis mostraron un defecto específico en la capacidad de sintetizar CoQ10, lo que llevó a Rotig et al. (2000) a examinar la trans-preniltransferasa (PDSS1; 607429), la enzima que alarga la cadena lateral prenil de la quinona. Sin embargo, el análisis de la secuencia de la PDSS1 no logró detectar una mutación causante de la enfermedad.

Musumeci et al. (2001) informaron de 6 pacientes, 3 de los cuales eran hermanos, con características clínicas similares que incluían ataxia cerebelosa, atrofia cerebelosa y deficiencia de CoQ10 muscular que respondía a la suplementación con CoQ10. Los hallazgos variables incluían convulsiones, deterioro cognitivo, mioclonía, debilidad y escoliosis. La concentración de CoQ10 en el músculo oscilaba entre el 26 y el 35% y en los fibroblastos entre el 54 y el 71%, ambos significativamente disminuidos respecto a los controles. En los 3 hermanos con ataxia cerebelosa, atrofia cerebelosa y deficiencia de CoQ10 en el músculo que respondía a la suplementación de CoQ10 reportada por Musumeci et al. (2001), Quinzii et al. (2005) identificaron una mutación en el gen de la aprataxina (APTX; 606350.0006), consistente con el síndrome de ataxia-oculomotora-apraxia (AOA; 208920). Se cree que la deficiencia de CoQ10 es secundaria en estos pacientes. Quinzii et al. (2005) encontraron que otros 2 pacientes reportados por Musumeci et al. (2001) y 11 pacientes adicionales con deficiencia de CoQ10 no tenían mutaciones en el gen APTX, lo que sugiere que no es una causa común de deficiencia de CoQ10.

Van Maldergem et al. (2002) informaron de dos hermanas con dismorfismo facial que tenían hipotonía axial y retraso en el crecimiento en la infancia. Otras características fenotípicas incluían retraso mental, marcha anormal, espasticidad, hiperreflexia, atrofia muscular, ácido láctico elevado e hiperseñales en el caudado y el putamen en 1 paciente. A ambos se les diagnosticó el síndrome de Leigh (256000). La administración de suplementos de CoQ10 dio lugar a una notable mejora clínica. La investigación reveló una marcada disminución de los niveles de CoQ10 en el músculo: 5% en 1 hermana antes del tratamiento y 60% en la otra durante el tratamiento. Los linfoblastos de ambas hermanas mostraron una reducción del 50% de CoQ10. Van Maldergem et al. (2002) sugirieron que la deficiencia de CoQ10 puede presentarse como síndrome de Leigh.

Lamperti et al. (2003) detectaron una marcada deficiencia de CoQ10 en 18 de 135 biopsias musculares de pacientes con ataxia cerebelosa genéticamente indefinida. Trece de los pacientes desarrollaron ataxia que afectaba al tronco, las extremidades y el habla a la edad de 10 años; algunos tuvieron un inicio en la infancia. Las características asociadas variables incluían convulsiones, retraso en el desarrollo, retraso mental, signos piramidales, mioclonías y oftalmoparesia. El curso de la enfermedad fue progresivo. Todos los pacientes mostraron atrofia cerebelosa en la RMN, y la mayoría tenían biopsias musculares normales.

Gironi et al. (2004) informaron de dos hermanos con deficiencia de CoQ10 de inicio tardío a las edades de 39 y 30 años, respectivamente, caracterizados por ataxia cerebelosa, calambres musculares, intolerancia al ejercicio y deterioro de la memoria. Las imágenes cerebrales mostraron atrofia cerebelosa. Además, ambos pacientes presentaban hipogonadismo hipergonadotrópico con disminución de la testosterona sérica, disminución de la hormona luteinizante y aumento de la hormona foliculoestimulante. El tratamiento con suplementos orales de CoQ10 dio lugar a una mejora de los síntomas.

Lalani et al. (2005) informaron de un niño con intolerancia al ejercicio, fibras rojas rasgadas y deficiencia de CoQ10 muscular (46% de lo normal), pero sin mioglobinuria ni afectación del sistema nervioso central. El tratamiento con suplementos de CoQ10 dio lugar a una mejora clínica significativa. El caso amplió el espectro clínico del trastorno.

Pacientes con mutaciones demostradas en el gen COQ2

Salviati et al. (2005) informaron de un niño de 33 meses con encefalopatía infantil, nefropatía y deficiencia de coenzima Q10. La enfermedad parecía ser un rasgo autosómico recesivo porque los padres del paciente eran primos hermanos y su hermana de 9 meses con nefropatía también tenía deficiencia de coenzima Q10 en los fibroblastos. El probando presentó proteinuria a la edad de 12 meses; una biopsia renal reveló glomeruloesclerosis focal y segmentaria. La evaluación neurológica mostró hipotonía, retraso psicomotor leve y atrofia óptica. Tras la demostración de la deficiencia de coenzima Q10 y el inicio de la administración de suplementos de CoQ10, las manifestaciones neurológicas mejoraron drásticamente.

Diomedi-Camassei et al. (2007) informaron de 2 niños no relacionados con la deficiencia de CoQ10 que se manifestaron con un síndrome nefrótico grave de inicio temprano. El primer paciente era un niño de 22 meses de edad de origen europeo oriental que desarrolló un síndrome nefrótico rápidamente progresivo resistente a los esteroides a la edad de 18 meses y comenzó la diálisis peritoneal. La biopsia renal mostró hipertrofia podocitaria y glomerulopatía colapsante. El compartimento tubulointersticial mostraba una extensa formación de microquistes, atrofia tubular focal y fibrosis intersticial. El examen ultraestructural mostraba podocitos que tenían un extenso borramiento del proceso del pie y contenían mitocondrias anormales. No presentaba signos de afectación neuromuscular. El segundo paciente era un niño italiano de 6 meses que se presentó en el periodo neonatal con síndrome nefrótico. La biopsia renal mostró una glomerulonefritis semilunar. A los 3 meses de edad, desarrolló convulsiones resistentes a los fármacos, estado epiléptico y encefalopatía, lo que llevó a un estado de falta de respuesta, insuficiencia respiratoria y muerte a los 6 meses. La resonancia magnética del cerebro mostró lesiones similares a las del accidente cerebrovascular y atrofia cerebral. También tenía un aumento del lactato en el LCR. Una hermana mayor había muerto a las 18 horas de edad por acidosis metabólica y dificultad respiratoria. Ambos pacientes tenían la CoQ10 disminuida y la actividad del complejo mitocondrial II+III en la corteza renal y el músculo esquelético.

Mollet et al. (2007) informaron de una familia francesa con deficiencia de CoQ10 debida a una mutación en COQ2 que se manifestó en 2 hermanos como una enfermedad infantil multiorgánica fatal que incluía anemia, pancitopenia, insuficiencia hepática e insuficiencia renal. El análisis enzimológico mostró una baja actividad de fosforilación oxidativa dependiente de quinonas en los miembros afectados, y la deficiencia de CoQ10 se confirmó por la restauración de la actividad de fosforilación oxidativa tras la adición de quinonas.

Ogasahara et al. (1989) sugirieron la herencia autosómica recesiva de la deficiencia mitocondrial aislada de CoQ10. Los informes de ocurrencia familiar en hermanos de Rotig et al. (2000) y Di Giovanni et al. (2001) también apoyaron la herencia autosómica recesiva.

Ogasahara et al. (1989), Sobreira et al. (1997), y Boitier et al. (1998) informaron de que la terapia de sustitución de CoQ10 por vía oral produjo un beneficio clínico leve en sus pacientes. Rotig et al. (2000) informaron de una mejora clínica sustancial con la terapia de CoQ10 oral (ubidecarenona) en sus 2 pacientes, lo que dio como resultado que un paciente que anteriormente estaba en silla de ruedas recuperara la capacidad de caminar sin ayuda y que un paciente con discapacidad mental adquiriera habilidades lingüísticas. Musumeci et al. (2001) informaron de una mejora clínica significativa en 6 pacientes con dosis altas de terapia de CoQ10.

En 2 hermanos con deficiencia parcial de CoQ10 miopática (39% y 35% de lo normal restringido a las mitocondrias del músculo esquelético), caracterizada por debilidad muscular proximal y troncal, creatina quinasa elevada, acidosis láctica y mioglobinuria, Di Giovanni et al. (2001) informaron de una dramática respuesta clínica y patológica a la suplementación con CoQ10 (ubidecarenona). Antes de la terapia, las biopsias musculares de los pacientes mostraban hipotrofia de las fibras, una marcada acumulación de lípidos, fibras rojas desiguales y miofibras con múltiples características de apoptosis. Tras 8 meses de tratamiento, el almacenamiento excesivo de lípidos se resolvió, los niveles de CoQ10 se normalizaron, los niveles de enzimas mitocondriales aumentaron y la proporción de fibras apoptóticas disminuyó. Di Giovanni et al. (2001) concluyeron que una depleción de CoQ10 en los tejidos da lugar a un deterioro de la fosforilación oxidativa y de la producción de ATP, a un aumento de los niveles de especies reactivas de oxígeno perjudiciales y a una disminución de la inhibición de la apoptosis.

En 2 hermanos con padres consanguíneos y la forma infantil de deficiencia de coenzima Q10, descrita clínicamente por Salviati et al. (2005), Quinzii et al. (2006) identificaron una mutación homocigótica sin sentido en el gen COQ2 (Y297C; 609825.0001). La mutación se produjo en un residuo altamente conservado dentro de un dominio transmembrana previsto. Los ensayos radioisotópicos confirmaron el grave defecto de la biosíntesis de la coenzima Q10 en los fibroblastos de uno de los hermanos. Esta mutación en COQ2 fue la primera causa molecular de deficiencia primaria de coenzima Q10 que se identificó.

Mollet et al. (2007) informaron de una familia francesa con deficiencia de coenzima Q10 en la que un hijo y una hija murieron poco después del nacimiento debido a anemia, insuficiencia hepática e insuficiencia renal. En el hijo afectado, identificaron una deleción homocigota de 1 pb en el exón 7 del gen COQ2 (609825.0002), que daba lugar a un codón de parada prematuro. Los padres eran heterocigotos para la mutación, que estaba ausente en los controles.

En 2 pacientes no relacionados con síndrome nefrótico rápidamente progresivo de inicio infantil, Diomedi-Camassei et al. (2007) identificaron mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas en el gen COQ2 (609825.0003-609825.0005).

Quinzii et al. (2010) caracterizaron los efectos de varias mutaciones en 4 genes conocidos por causar deficiencia de CoQ10 en la actividad de la cadena respiratoria, la producción de especies reactivas de oxígeno y la apoptosis en fibroblastos derivados de pacientes portadores de las mutaciones. Los resultados fueron variables en cada ensayo para cada mutación. Los niveles de CoQ10 variaron desde el 18% de lo normal en un mutante de COQ9 (R244X; 612837.0001) hasta niveles normales en un mutante del sitio de empalme de ADCK3 (606980.0006). Se encontraron deficiencias intermedias de CoQ10 (42,7% y 36%, respectivamente) en células mutantes de COQ2 (Y297C, 609825.0001 y R197H, 609825.0003/N228S, 609825.0004). En general, la deficiencia severa de CoQ10 (menos del 30%) causó un marcado defecto en la bioenergética, con una disminución de la producción de ATP y, a veces, una disminución del crecimiento celular, pero sin un aumento de las especies reactivas del oxígeno o de la muerte inducida por el estrés oxidativo. Por el contrario, las disminuciones intermedias de CoQ10 (del 30 al 50% de lo normal) causaron defectos leves en la bioenergética con aumentos significativos de las especies reactivas de oxígeno y la muerte celular inducida por el estrés oxidativo. Los niveles de CoQ10 por encima del 60% no se asociaron con un deterioro significativo de la producción de ATP o un aumento de la muerte celular. Quinzii et al. (2010) sugirieron que una actividad respiratoria mitocondrial muy baja debida a una deficiencia grave de CoQ10 puede incluso conferir cierta resistencia a la apoptosis inducida por el estrés.