Entrada OMIM – # 605899 – ENCEFALOPATÍA POR GLICINA; GCE

TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada porque se ha encontrado que las mutaciones en varios genes del sistema de escisión de la glicina mitocondrial causan encefalopatía por glicina (GCE), también conocida como hiperglicinemia no cetósica (NKH). Estos incluyen los genes que codifican la proteína P (GLDC; 238300), la proteína T (AMT; 238310) y, en 1 paciente, la proteína H (GCSH; 238330). La mayoría de los pacientes con EGC tienen un defecto en el gen GLDC.

Forma neonatal clásica

La mayoría de los pacientes con EGC tienen el fenotipo neonatal, presentándose en los primeros días de vida con letargo, hipotonía y sacudidas mioclónicas, y progresando a la apnea, y a menudo a la muerte. Los que recuperan la respiración espontánea desarrollan convulsiones intratables y un profundo retraso mental. En la forma infantil de la EGC, los pacientes presentan convulsiones y tienen diversos grados de retraso mental después de un intervalo sin síntomas y un desarrollo aparentemente normal durante hasta 6 meses. En la forma leve-episódica, los pacientes se presentan en la infancia con un retraso mental leve y episodios de delirio, corea y parálisis de la mirada vertical durante la enfermedad febril. En la forma de inicio tardío, los pacientes se presentan en la infancia con diplejía espástica progresiva y atrofia óptica, pero la función intelectual está preservada y no se han registrado convulsiones (Hamosh y Johnston, 2001). Véase la revisión de Tada y Hayasaka (1987).

A diferencia de la glicinemia con cetoacidosis y leucopenia, también conocida como acidemia propiónica (606054), la cetoacidosis episódica con vómitos, neutropenia y trombocitopenia no se produce en la hiperglicinemia no cetósica. La glicina es el único aminoácido elevado en suero y orina y el único aminoácido perjudicial para estos pacientes. Algunos han muerto en el período neonatal tras un curso caracterizado por letargo, llanto débil, hipotonía generalizada, ausencia de reflejos y sacudidas mioclónicas periódicas (Balfe et al., 1965). Los pocos que alcanzan una edad más avanzada muestran un grave retraso mental (Mabry y Karam, 1963; Gerritsen et al., 1965).

Hayasaka et al. (1983) estudiaron el sistema de escisión de la glicina en el hígado y el cerebro obtenidos en la autopsia de 2 niños varones con la forma típica de hiperglicinemia no cetósica. En uno se encontró un defecto en la proteína P; en el segundo, la proteína T era defectuosa. El bebé con el defecto de la proteína P nació de padres no emparentados, fue letárgico con una mala succión desde el nacimiento, desarrolló una marcada hipotonía, apnea intermitente y poca capacidad de respuesta a los estímulos, tenía un amoníaco en sangre ligeramente elevado y una glicina marcadamente elevada en sangre y líquido cefalorraquídeo, y murió a los 12 días de edad. Los análisis inmunoquímicos indicaron la ausencia de la proteína P propia de la enzima. El segundo bebé parecía estar bien al nacer y amamantó bien el primer día. Fue hospitalizado al tercer día con un «letargo que rozaba el coma». A pesar de la asistencia respiratoria, 7 exanguinotransfusiones para reducir la glicina en sangre y el tratamiento con benzoato de sodio y estricnina, falleció al vigésimo día. La proteína T era indetectable en el cerebro y extremadamente baja en el hígado. La autopsia del primer caso, con deficiencia de proteína P, mostró ausencia del cuerpo calloso e hidromelia de la médula espinal. Los autores declararon que habían visto un defecto estructural similar con la deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa (véase 312170).

Schutgens et al. (1986) informaron de un caso con deficiencia de proteína T.

Cataltepe et al. (2000) informaron de 4 pacientes con hiperglicinemia no cetósica que desarrollaron hipertensión pulmonar. Dos pacientes tenían la clásica EGC neonatal y desarrollaron hipertensión pulmonar en el período neonatal; ambos murieron de hipertensión pulmonar. Los otros 2 pacientes eran hermanos de Bangladesh con EGC atípica, el primero de los cuales presentó hipertensión pulmonar a la edad de 6 años. Su hermano tuvo documentada la pulmonar a la edad de 4 años, que se resolvió espontáneamente y luego reapareció en asociación con la deficiencia de tiamina cuando tenía 21 años.

Van Hove et al. (2000) informaron de 4 pacientes con NKH de inicio neonatal típico que desarrollaron hidrocefalia que requería derivación en la primera infancia. Las imágenes cerebrales revelaron hidrocefalia aguda, un quiste de la megacisterna magna o de la fosa posterior, atrofia pronunciada de la materia blanca y un cuerpo calloso extremadamente delgado en todos ellos. Los 3 pacientes de mayor edad tenían profundas discapacidades de desarrollo. Van Hove et al. (2000) concluyeron que el desarrollo de hidrocefalia en la NKH es un signo adicional de mal pronóstico.

En células derivadas de un niño fallecido, nacido de padres serbios no emparentados, con GCE, Swanson et al. (2017) identificaron una mutación de sentido erróneo homocigota en el gen AMT (S117L; 238310.0009). Los estudios de expresión funcional in vitro mostraron que la proteína AMT mutante era inestable y solo tenía un 9% de actividad enzimática residual en comparación con los controles. El paciente era inusual porque originalmente se había informado de que tenía aciduria D-glicérica (220120) causada por una mutación homocigótica de cambio de marco en el gen GLYCTK (610516.0001) (Brandt et al., 1974; Sass et al., 2010). Se había pensado que el aumento de glicina en el paciente era secundario al defecto GLYCTK; sin embargo, los hallazgos moleculares confirmaron que el paciente tenía la inusual coocurrencia de 2 errores innatos del metabolismo. Swanson et al. (2017) concluyeron que la aciduria D-glicérica no causa una actividad enzimática de escisión de glicina deficiente ni hiperglicinemia no cetósica.

Forma atípica leve

A diferencia de la forma neonatal clásica del trastorno, la encefalopatía atípica o leve por glicina es fenotípicamente heterogénea e inespecífica, lo que dificulta el diagnóstico (Flusser et al., 2005).

Cole y Meek (1985) destacaron la aparición de un déficit del habla expresiva y de anomalías neurológicas durante las infecciones intercurrentes como características llamativas de la forma más leve de la enfermedad. Los casos de Ando et al. (1978), Frazier et al. (1978) y Flannery et al. (1983) también entran en esta categoría. Hayasaka et al. (1987) citaron a un paciente con GCE atípica y características de degeneración progresiva del sistema nervioso central.

Dinopoulos et al. (2005) informaron de 3 adultos no relacionados con una forma leve de encefalopatía por glicina confirmada por análisis genético (238300.0008; 238300.0009). Los 3 pacientes mostraban hipotonía cuando eran bebés y tenían retraso en el desarrollo. Uno de los pacientes mostró ataxia apendicular y movimientos coreoatetósicos a la edad de 4 años. Entre los 5 y los 12 años, tuvo frecuentes arrebatos de agresividad. Asistió a clases de educación especial y se graduó en el instituto. El segundo paciente fue hipotónico al nacer y desarrolló convulsiones durante la primera semana de vida. Se observó un comportamiento agresivo a la edad de 12 años; era totalmente dependiente de su familia. El tercer paciente desarrolló hipotonía a los 6 meses de edad. Se le diagnosticó un trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y presentaba brotes de agresividad e impulsividad. El tratamiento con dextrometorfano fue ineficaz. Se graduó en clases de educación especial. Los análisis bioquímicos mostraron una actividad residual de GLDC que oscilaba entre el 6 y el 8%, lo que Dinopoulos et al. (2005) sugirieron que podría explicar el fenotipo clínico más leve. Los autores destacaron la heterogeneidad clínica de la forma leve de GCE.

Flusser et al. (2005) informaron de una gran familia beduina israelí consanguínea en la que 9 miembros tenían una EGC atípica confirmada por análisis genético (238300.0010). La mayoría de los pacientes se presentaron durante los primeros meses de vida con movimientos anormales, incluyendo hipotonía generalizada de leve a moderada, inclinación lateral de la cabeza, movimientos coreoatetósicos de las manos y rodamiento de pastillas. Siete pacientes tenían convulsiones con anomalías generalizadas de picos y ondas lentas en el EEG; 2 tenían espasmos infantiles con hipsarritmia. Todos tenían retraso en el desarrollo motor, retraso mental moderado y lenguaje expresivo limitado. Los pacientes también mostraron irritabilidad e inquietud cuando eran bebés y más tarde mostraron un comportamiento agresivo y destructivo. El tratamiento fue ineficaz.

Yu et al. (2013) describieron a 3 niños de una familia consanguínea que presentaban trastorno del espectro autista y que eran portadores de una mutación homocigótica en el gen AMT. Aunque individualmente no eran diagnósticos, los 3 niños afectados mostraban una serie de síntomas neurológicos que en conjunto eran fuertemente sugestivos de NKH. El niño mayor tenía 12 años de edad y tenía, además de un diagnóstico de trastorno del espectro autista, un historial de epilepsia grave, con sus primeras convulsiones a los 10 meses de edad. El segundo niño tenía 9 años y padecía autismo y epilepsia, pero sus crisis eran más leves. El tercer niño tenía 2 años y presentaba retrasos en el lenguaje y la motricidad y tenía un diagnóstico de trastorno generalizado del desarrollo (TGD), pero sólo había tenido una convulsión febril. El análisis bioquímico directo de la mutación (ile308 a phe, I308F) demostró una actividad reducida. Cuando se comparó con los valores clásicos asociados a la NKH, la actividad de escisión de la glicina del alelo mutado estaba en el extremo suave del rango de valores reportados, lo que sugiere que los niños afectados de esta familia sufrían de NKH atípica no diagnosticada que se presentaba como trastorno del espectro autista y convulsiones. El cribado de aminoácidos en plasma fue normal en los 2 niños mayores, un resultado que se observa típicamente en las formas más leves de NKH.

Hiperglicinemia neonatal transitoria

La hiperglicinemia neonatal transitoria (HNT) se caracteriza por niveles elevados de glicina en plasma y LCR al nacer que se normalizan en un plazo de 2 a 8 semanas. La HNT es clínica y bioquímicamente indistinguible de la hiperglicinemia no cetósica típica al inicio. Applegarth y Toone (2001) revisaron 7 casos de HNC transitoria.

Korman et al. (2004) informaron de 3 hermanos de una familia palestina musulmana consanguínea que tenían un fenotipo inusual de NKH. A los tres hermanos se les diagnosticó NKH en los tres primeros días de vida, con los característicos niveles elevados de glicina en el LCR y en el plasma, así como ratios elevados de glicina en el LCR y en el plasma. Sin embargo, ninguno de ellos desarrolló síntomas neurológicos, y todos mostraron un desarrollo adecuado, incluyendo un buen rendimiento escolar en los 2 niños en edad escolar. Los 2 niños mayores mostraron una hiperglicinemia persistente. Un paciente de una segunda familia no emparentada a la que se le diagnosticó NKH presentó secuelas neurológicas leves. En los 4 pacientes, Korman et al. (2004) identificaron una mutación homocigótica en el gen GLDC (238300.0006), que demostró retener un 32% de actividad enzimática residual in vitro. Los autores sugirieron que estos pacientes presentaban un nuevo fenotipo de NKH.

La hiperglicinemia no cetósica se hereda como un rasgo autosómico recesivo.

Gerritsen et al. (1965) describieron una excreción anormalmente baja de oxalato en la orina y postularon un defecto en la glicina oxidasa. Ando et al. (1968) localizaron el defecto en la glicina formiminotransferasa. Tada et al. (1969) concluyeron que la lesión primaria en la hiperglicinemia de la variedad no cetósica está en la reacción de escisión de la glicina. Baumgartner et al. (1969) demostraron que la variedad no cetósica puede tener un inicio temprano fulminante. El defecto se refiere a la enzima implicada en la conversión de glicina en CO2, NH3 y ácido hidroximetiltetrahólico. De Groot et al. (1970) describieron a 2 hermanas afectadas con padres consanguíneos y presentaron pruebas que indicaban que el defecto radica en la glicina descarboxilasa, más que en la glicina oxidasa.

Toone et al. (2003) realizaron un análisis retrospectivo de un grupo de pacientes con NKH y encontraron que más del 50% tenían mutaciones en la proteína T (238310). Los pacientes estudiados tenían uno o más hallazgos bioquímicos inusuales: actividad del sistema de escisión de glicina residual en el hígado, actividad del sistema de escisión de glicina residual en los linfoblastos, y/o aumento de la relación glicina-serina en el líquido amniótico con un nivel normal de glicina en el líquido amniótico en el diagnóstico prenatal. Los pacientes seleccionados tenían una incidencia de defectos de la proteína T mucho mayor que la esperada en la población general de pacientes con NKH. Toone et al. (2003) informaron de 3 nuevas mutaciones y 5 polimorfismos del gen de la proteína T, métodos de PCR/enzima de restricción para 1 mutación y 2 polimorfismos, y una estimación de su frecuencia en controles normales.

En Finlandia se ha encontrado una alta frecuencia de encefalopatía por glicina; la incidencia se ha estimado en 1 de cada 55.000 recién nacidos en general, y 1 de cada 12.000 en el norte de Finlandia (von Wendt y Simila, 1980; Boneh et al., 2005). También se han notificado incidencias elevadas en la Columbia Británica y en pequeños pueblos árabes de Israel (Boneh et al., 2005).

Applegarth y Toone (2001) revisaron el diagnóstico de laboratorio de la encefalopatía por glicina y confirmaron 9 mutaciones en la proteína T y 8 mutaciones en la proteína P.

Tan et al. (2007) informaron de que examinaron a 733.527 bebés a lo largo de 8 años como parte del programa de cribado de recién nacidos de Nueva Gales del Sur y posteriormente diagnosticaron a 9 bebés con hiperglicinemia no cetósica. Dos de ellos tenían niveles de glicina en el recién nacido por encima de su punto de corte y se presentaron en un plazo de 72 horas. Los pacientes restantes no podrían haber sido diagnosticados por el cribado neonatal sin una tasa de recuerdo inaceptablemente alta. Tan et al. (2007) concluyeron que los bebés con hiperglicinemia no cetósica no solían ser identificables mediante las estrategias de cribado neonatal disponibles en ese momento.

Diagnóstico prenatal

Hayasaka et al. (1990) describieron el diagnóstico prenatal de la hiperglicinemia no cetósica mediante el análisis enzimático del sistema de escisión de la glicina en las vellosidades coriónicas. Toone et al. (1994) describieron su experiencia con el ensayo directo de la enzima de escisión de la glicina en muestras de vellosidades coriónicas en 50 embarazos de riesgo.

Applegarth et al. (2000) informaron de 3 resultados de diagnóstico prenatal falsos negativos utilizando la medición directa de la actividad de la enzima de escisión de la glicina en tejido de vellosidades coriónicas sin cultivar de 290 embarazos con riesgo de encefalopatía por glicina. Debido a estos falsos negativos, Applegarth et al. (2000) aconsejaron que existe una zona gris de actividad no interpretable en la que se solapan los valores enzimáticos afectados y los normales, y sugirieron que existe aproximadamente un 1% de probabilidades de que un embarazo con una actividad normal de la muestra de vellosidades coriónicas dé lugar a un niño afectado.

Kure et al. (1999) realizaron un diagnóstico prenatal para NKH mediante análisis enzimático de muestras de vellosidades coriónicas en 28 familias y mediante análisis de ADN en 2 familias. En 26 familias, el análisis enzimático del sistema de escisión de la glicina (GCS) arrojó un diagnóstico inequívoco; los resultados no concluyentes en 2 familias se debieron a una actividad GCS limítrofe. En estas dos familias se analizó una segunda muestra coriónica. En un caso, la actividad del GC fue normal en la segunda muestra y el bebé no tenía NKH. En el otro caso, Kure et al. (1999) volvieron a encontrar una actividad GCS extremadamente baja en una segunda muestra, pero nació un bebé sano. Se desconoce la causa de este resultado falso-positivo. Kure et al. (1999) también informaron de la posibilidad de obtener un diagnóstico prenatal inequívoco en familias árabes finlandesas e israelíes debido a las mutaciones prevalentes en esas poblaciones. La mutación H42R en la proteína T (238310.0003) puede dar lugar a una actividad enzimática ambigua, lo que sugiere una ventaja para el análisis del ADN.

Hamosh et al. (1992) informaron de una mejora clínica y electrofisiológica en un niño con EGC que fue tratado con dextrometorfano y benzoato sódico a partir del duodécimo día de vida. El dextrometorfano es un antagonista no competitivo del receptor de glutamato de tipo NMDA, que puede ser estimulado por la glicina. Zammarchi et al. (1994) informaron de una mejora sólo transitoria con el mismo régimen cuando el tratamiento se instituyó a las 65 horas de vida. El niño murió a los 5 meses y 7 días de edad a pesar de que se aumentaron las dosis de dextrometorfano hasta 40 mg por kilo y día. No se especificó la base enzimática de la GCE en el bebé tratado con éxito o sin éxito. Los autores especularon que las diferentes respuestas pueden reflejar una heterogeneidad genética.

El tratamiento de los pacientes con EGC con altas dosis de benzoato puede dar lugar a una disminución de los niveles de glicina en el LCR y mejorar el control de las convulsiones y la vigilia (Hamosh et al., 1992), mejorando así la calidad de vida de los bebés supervivientes, pero incluso cuando se inicia de forma precoz, puede no prevenir el desarrollo de retraso mental (Zammarchi et al., 1994). Los episodios de letargo, coma y aumento de las convulsiones pueden ser causados tanto por la hiperglicinemia debida a la infradosificación del benzoato como por la toxicidad debida a la sobredosificación. Van Hove et al. (1995) encontraron una deficiencia de carnitina en plasma en 3 de 4 pacientes con EGC tratados con benzoato de sodio, y se identificó benzoilcarnitina en plasma, orina y LCR. El tratamiento con L-carnitina normalizó la carnitina libre en plasma. Se aconseja una estrecha vigilancia de los niveles de glicina, benzoato y carnitina en los pacientes que reciben benzoato.

Neuberger et al. (2000) informaron de una niña de 6 meses que presentaba hipotonía y retraso psicomotor leve y a la que posteriormente se le encontró NKH confirmada por la disminución de la actividad del sistema de escisión de glicina en el hígado. Después de que la paciente desarrollara hipsarritmia y tuviera una única convulsión, se inició un tratamiento con benzoato de sodio y dextrometorfano. Durante el año siguiente, la niña estuvo libre de convulsiones con mejora de la actividad del EEG y mostró un desarrollo psicomotor retardado pero en continuo progreso. A la edad de 20 meses comenzó a caminar libremente, pero tenía hipotonía muscular generalizada y un retraso mental moderado. La interrupción del dextrometorfano después de un año no cambió el estado clínico ni el EEG. Sin embargo, tras la interrupción del benzoato de sodio, se produjo actividad epiléptica en el EEG y cambios en el comportamiento. Estos cambios desaparecieron rápidamente tras la reinstauración del tratamiento con benzoato sódico.

Korman et al. (2006) informaron de un paciente con NKH causada por una mutación homocigota en el gen GLDC. Nació de un primo árabe palestino. El paciente fue diagnosticado prenatalmente y tratado desde el nacimiento con benzoato de sodio oral y el antagonista del receptor NMDA ketamina. Aunque no se produjo hipotonía ni apnea neonatal, el resultado a largo plazo a la edad de 11 meses fue malo, con convulsiones intratables y retraso psicomotor grave. Korman et al. (2006) observaron que el nivel de glicina en el plasma de este niño era normal al nacer, lo que presumiblemente reflejaba la eliminación placentaria, mientras que el nivel de glicina en el LCR estaba notablemente elevado, lo que sugiere que el cerebro en desarrollo había estado expuesto prenatalmente a la toxicidad potencial de la glicina.

La hiperglicinemia no cetósica se denominó originalmente para distinguirla de la hiperglicinemia cetósica, que ahora se conoce como acidemia propiónica (606054). Dado que la distinción ya no es necesaria y que se produce una confusión clínica entre la hiperglicinemia y la hiperglicemia, un nombre más apropiado para este trastorno es el de encefalopatía por glicina (Hamosh, 2001).