CONCLUSIONES

El presente estudio no encontró una diferencia estadísticamente significativa en el riesgo de mortalidad global entre las distintas opciones de tratamiento, lo que sugiere que la mortalidad global no está sustancialmente influida por la elección de la sulfonilurea. Sin embargo, en el subanálisis de pacientes con EAC documentada, se observó una tendencia al aumento del riesgo de mortalidad global con gliburida frente a glimepirida (hazard ratio 1,36 ), y sorprendentemente una tendencia al aumento del riesgo de mortalidad con la sulfonilurea específica de SUR1, glipizida, frente a glimepirida (1.39 ), sugiriendo que la glimepirida puede ser la sulfonilurea preferida en aquellos con EAC subyacente.

Aunque el estudio no encontró ninguna diferencia obvia en el riesgo de mortalidad entre los pacientes tratados con sulfonilureas específicas, todavía es posible que puedan existir realmente algunas diferencias en la mortalidad. Había un número significativamente menor de pacientes en el subanálisis de la EAC, y los resultados mostraron una fuerte tendencia a la reducción del riesgo con glimepirida. Es muy posible que un tamaño de muestra mayor hubiera detectado una diferencia significativa. Sin embargo, no sería apropiado realizar un cálculo de potencia post hoc, ya que los valores P no significativos tenderán a asociarse con una potencia baja, incluso si el tamaño de la muestra fuera adecuado (15). Una diferencia clínicamente significativa en la mortalidad parece improbable en el análisis principal de todos los pacientes, dado el gran tamaño de la muestra. Las estimaciones puntuales (cocientes de riesgos) fueron todas muy cercanas a 1.

La multicolinealidad sustancial en un modelo de regresión puede causar conclusiones erróneas sobre la asociación entre las variables individuales (por ejemplo, el tipo de sulfonilurea) y el resultado de interés. Se calcularon los factores de inflación de la varianza para las comparaciones de las sulfonilureas. Los factores de inflación de la varianza oscilaron entre 1,93 y 1,95 en toda la cohorte y entre 2,35 y 2,40 en el subconjunto de pacientes con EAC documentada, lo que, según Snee (16), sugiere que es improbable que exista una multicolinealidad sustancial.

Existe una discrepancia dentro de la literatura respecto al riesgo de mortalidad (global o cardiovascular) con sulfonilureas específicas. Un informe reciente no encontró diferencias sustanciales (estadísticamente significativas) en la mortalidad a 30 días o a 1 año en los usuarios de diversas sulfonilureas después de un infarto de miocardio (aunque el uso de la monoterapia con gliclazida mostró una tendencia hacia una menor mortalidad ), lo que sugiere que la mortalidad no está sustancialmente influenciada por la elección de la sulfonilurea (17). Sin embargo, Khalangot et al. (18) descubrieron que la mortalidad total era menor para el tratamiento con gliclazida y glimepirida frente a glibenclamida (gliburida) (0,33 , p < 0,001, y 0,605 , p < 0,01, respectivamente), así como una menor mortalidad cardiovascular con gliclazida frente a glibenclamida (gliburida) (0,29 , p < 0,001). Las estimaciones puntuales (cocientes de riesgos) difieren en gran medida entre los análisis realizados por Horsdal y cols. (17) y los nuestros cuando se comparan con el análisis de Khalangot y cols. (18), probablemente porque Khalangot y cols. ajustaron por pocas variables, muchas de las cuales pueden haber causado confusión.

Hay una variedad de mecanismos propuestos para un mayor riesgo de mortalidad con sulfonilureas específicas. A pesar de los diferentes efectos de las sulfonilureas individuales sobre los receptores SUR y el precondicionamiento isquémico miocárdico, también existen diferentes efectos en relación con el riesgo de hipoglucemia, independientemente de sus características de unión al SUR, que pueden estar influyendo en la mortalidad (13). Entre las sulfonilureas estudiadas en nuestro análisis, la gliburida es el agente más comúnmente asociado a la hipoglucemia documentada (19). Se ha demostrado que la gliburida sigue estimulando la secreción de insulina en el contexto de una hipoglucemia profunda en mayor medida que la glimepirida (20), en parte porque la gliburida se acumula dentro de la célula β (21), a diferencia de otras sulfonilureas, prolongando la secreción de insulina. Así pues, la hipoglucemia podría estar desempeñando un papel dominante en el aumento del riesgo de mortalidad (más que la diferente selectividad y los efectos sobre los receptores SUR y el precondicionamiento isquémico, respectivamente), lo que se ha notificado anteriormente con las sulfonilureas, específicamente en comparación con la metformina (14,22⇓-24). Aparte del mayor riesgo de hipoglucemia documentado con la gliburida (y las diferencias en otras propiedades farmacológicas inherentes a las sulfonilureas individuales: Especificidad del SUR y efectos sobre el miocardio isquémico), la glipizida, la glimepirida y la gliburida tienen en general perfiles de efectos secundarios muy similares.

El estudio actual tiene limitaciones inherentes a la mayoría de los estudios retrospectivos. El análisis se basó en la exposición a una medicación basada en la prescripción inicial introducida en la HCE; sin embargo, no hay documentación sobre el cumplimiento de la medicación prescrita. La medicación prescrita en la línea de base definió a qué grupo de medicación pertenecía el paciente; sin embargo, se desconocen los tiempos de exposición a la medicación después de la línea de base. Los procedimientos actuales de la práctica clínica sugieren que es más probable que se añadan agentes adicionales a la medicación basal que que se cambie de una clase de medicación a otra o de una sulfonilurea a otra. Aproximadamente el 70% de la cohorte permaneció con un único fármaco (medicación basal) durante todo el tiempo que permaneció en la cohorte.

Los grupos de medicación de nuestro estudio no estaban equilibrados con respecto a las variables basales y los factores de riesgo; sin embargo, el análisis multivariable ajustó las diferencias en las variables basales y los factores de riesgo que tenían mayor relevancia con respecto al riesgo de mortalidad. Aunque algunas covariables pueden haber cambiado a lo largo del tiempo, no se prevé que estos cambios favorezcan a una sulfonilurea específica frente a otra (además de las características inherentes a los agentes individuales). No obstante, no pudimos ajustar las diferencias en las variables o características no medidas.

La monoterapia con sulfonilurea no fue aleatorizada en el presente estudio, por lo que puede existir un sesgo de selección. Es posible que se haya elegido una sulfonilurea en lugar de otra debido al coste (la Food and Drug Administration no aprobó las primeras formulaciones genéricas de glimepirida hasta noviembre de 2005), la edad del paciente, la tasa de filtración glomerular reducida, el riesgo de hipoglucemia o la percepción de efectos diferentes sobre el preacondicionamiento isquémico miocárdico. Sin embargo, aunque la edad y la insuficiencia renal se asocian a un mayor riesgo de muerte, el análisis multivariable se ajustó a las diferencias en la edad y la función renal de partida, por lo que esto no debería explicar los resultados. Para tener en cuenta el hecho de que la glimepirida genérica no estaba disponible durante toda la duración de nuestro estudio, se ajustó por el estado socioeconómico mediante la inclusión de la mediana de los ingresos familiares estimados a partir de los datos del código postal del censo de 2000 en el análisis multivariable.

Los puntos fuertes del estudio incluyen una gran cohorte de pacientes con un seguimiento de hasta 8 años y el efecto en el mundo real de los medicamentos en una población de pacientes diversa. Además, ajustamos muchas variables basales (captadas con precisión por la HCE) que tienen efectos sustanciales sobre la mortalidad. Además, la vinculación de nuestro resultado con el SSDI nos permitió capturar la mortalidad en aquellos pacientes perdidos durante el seguimiento en la HCE.

Nuestros resultados no identificaron un mayor riesgo de mortalidad entre las sulfonilureas individuales (gliburida, glipizida o glimepirida) en toda la cohorte, pero sí encontraron evidencia de una tendencia hacia una reducción de la mortalidad general con glimepirida en aquellos con EAC documentada, lo que sugiere que glimepirida puede ser la sulfonilurea preferida en aquellos con EAC subyacente. La bibliografía contiene resultados contradictorios en cuanto a si un mayor riesgo de mortalidad global (o cardiovascular) acompaña a las distintas sulfonilureas (12,17,18). Esta discrepancia apoyaría la realización de estudios prospectivos para determinar si la diferencia en las propiedades farmacológicas inherentes a cada una de las sulfonilureas se traduce en diferencias en el riesgo de resultados cardiovasculares adversos y de mortalidad global, especialmente en pacientes con EAC preexistente.

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