Base farmacológica para el uso de antihistamínicos
La degranulación de los mastocitos activos es la base fisiopatológica de los habones y el angioedema, . Conduce a la liberación de histamina y otros mediadores inflamatorios como el factor activador de plaquetas y las citoquinas, y da lugar a la activación del nervio sensorial, la vasodilatación y la extravasación de plasma, así como al reclutamiento de células en las lesiones urticarianas . Muchos de los síntomas de la urticaria están mediados principalmente por las acciones de la histamina sobre los receptores H1 localizados en las células endoteliales (el habón), en los nervios sensoriales (brote neurogénico y prurito), en las células del sistema nervioso central, en las células del músculo liso (vasos sanguíneos y sistema respiratorio), en los condrocitos, en los hepatocitos, en los dendrocitos, en los monocitos, en los neutrófilos y en los linfocitos. El uso continuado de antihistamínicos H1 en la urticaria crónica está respaldado no sólo por los resultados de los ensayos clínicos, sino también por el mecanismo de acción de estos medicamentos, que son agonistas inversos con afinidad preferente por el estado inactivo del receptor H1 de la histamina y lo estabilizan en esta conformación, desplazando el equilibrio hacia el estado inactivo . Los antihistamínicos H1 de segunda generación son el tratamiento de primera línea de elección, debido a su perfil de tolerabilidad favorable y a la larga duración de su acción. Se debe indicar a los pacientes que tomen el fármaco diariamente y no a demanda.
Farmacología, eficacia y seguridad de la bilastina
Perfil farmacológico
Se ha demostrado in vitro que la bilastina tiene una marcada selectividad/alta afinidad por los receptores H1 de la histamina, y que tiene un largo tiempo de residencia en el receptor H1 de la histamina, lo que puede explicar la prolongada duración de la acción . La bilastina se absorbe rápidamente tras su administración oral. . Tiene un bajo potencial de interacción metabólica entre fármacos, ya que no interactúa significativamente con el sistema enzimático CYP in vitro, y no sufre un metabolismo significativo en humanos . En la prueba de habones y brotes en voluntarios sanos, el inicio de acción de la bilastina se produjo en 1 hora y la reducción de la sensación de picor fue mejor que la de la desloratadina (p < 0,05) y la de la rupatadina (p < 0,01). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, con insuficiencia hepática y en sujetos de edad avanzada, lo que avala un buen perfil de tolerabilidad. La bilastina tiene una gran afinidad por la bomba de eflujo P-gP, y este efecto restringe el tránsito a través de la barrera hematoencefálica y limita el potencial de sedación. La PET (tomografía por emisión de positrones) demostró que la bilastina tiene una ocupación de los receptores H1 cerebrales (H1RO) cercana al 0%, por lo que puede considerarse un «antihistamínico no penetrante en el cerebro». En la Fig. 1 se muestran las ocupaciones de los receptores H1 de la histamina en el cerebro de varios antihistamínicos. La bilastina tiene un potencial de actividad insignificante en el sistema nervioso central.
(reproducida con permiso de 19)
Ocupaciones de los receptores H1 de la histamina en el cerebro de varios antihistamínicos y clasificación de las acciones sedantes. Los datos de ocupación se representan como la media ± DE de las mediciones en la tomografía por emisión de positrones tras la administración de los fármacos por vía oral en dosis única, en gotas para los ojos (*) o por vía intravenosa (i.v.); los datos fueron obtenidos por más de un grupo de investigación. Cuando la ocupación del receptor H1 era del 20% o inferior, el fármaco podía clasificarse como «no sedante»
Datos de estudios en adultos
Eficacia en la urticaria crónica
La eficacia de bilastina en el tratamiento de la urticaria se demostró mediante un ensayo clínico aleatorizado en pacientes adultos . Tanto la bilastina como la levocetirizina fueron significativamente más eficaces que el placebo en lo que respecta a la reducción de la puntuación media de los síntomas totales, la SST, el número de habones y el tamaño máximo de los mismos, y la puntuación del Índice de Calidad de Vida Dermatológica (DLQI). Además, las molestias asociadas a la urticaria (p < 0,001 para el cambio entre el día 0 y el día 28, y p < 0,001 para bilastina/levocetirizina frente a placebo) y las alteraciones del sueño (p < 0,001 para bilastina/levocetirizina frente a placebo, mediante la prueba de Chi cuadrado) se redujeron significativamente tras el tratamiento con bilastina o levocetirizina en comparación con el placebo . También se evaluó la eficacia de bilastina frente a placebo, y se mantuvo hasta 52 semanas en un estudio abierto en pacientes japoneses con urticaria crónica.
Seguridad y tolerabilidad
Para bilastina, se observó un perfil de seguridad favorable en los ensayos clínicos y en los estudios en la vida real tanto en adultos como en niños. En primer lugar, se observó la ausencia de sedación, tal y como se esperaba para un fármaco con una H1RO cercana al 0% y considerado un «antihistamínico no penetrante en el cerebro» .
Una revisión de los datos de seguridad de ensayos clínicos bien diseñados y publicados antes de 2011, incluyó a más de 3000 pacientes o voluntarios tratados, y concluyó que bilastina cumplía los requisitos para una terapia de larga duración, eficaz y segura . Además, Yagami et al. evaluaron la seguridad a largo plazo de bilastina 20 mg diarios durante un máximo de 52 semanas en pacientes con urticaria.
Como los efectos del SNC son el principal problema de tolerabilidad de los antihistamínicos, otros estudios investigaron algunas condiciones y actividades específicas que pueden encontrarse en el entorno de la vida real o pueden ser importantes por razones profesionales o académicas y pueden estar relacionadas con los receptores centrales de la histamina H1. En estos estudios se comprobó que la bilastina no interfería en el rendimiento de los adultos en muchas actividades diferentes (como la conducción, la administración concomitante con alcohol, la condición hipóxica hipobárica) . Este perfil del SNC en adultos sugiere que la bilastina podría ser un fármaco adecuado también para los niños que necesitan que la atención no se vea afectada por la terapia. Además, en los ensayos clínicos, bilastina no se asoció a ninguna prolongación del intervalo QTc clínicamente relevante.
Datos de los estudios pediátricos
Estos datos de seguridad tranquilizadores en sujetos adultos impulsaron una investigación adicional en la población pediátrica y se diseñó un Plan de Investigación Pediátrica de acuerdo con los requisitos del Comité Pediátrico de la Agencia Europea del Medicamento . Entre los antihistamínicos de segunda generación, sólo se han investigado en dicho plan la bilastina y la rupatadina. Se llevó a cabo un ensayo clínico de fase III, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y con grupos paralelos, para evaluar la seguridad y tolerabilidad de bilastina 10 mg una vez al día en niños de 2 a 11 años con rinoconjuntivitis alérgica o CU . También se llevaron a cabo varios estudios, destinados a determinar la indicación pediátrica, para cetirizina, levocetirizina, desloradina, fexofenadina y loratadina o rupatadina; para el uso pediátrico, las autoridades reguladoras locales siguen decidiendo sobre el tema de la edad mínima que puede variar de 6 meses a 12 años, para el mismo medicamento, con respecto al país.
Para confirmar la dosis adecuada en la población pediátrica, se aplicó un enfoque semimecanicista para predecir la farmacocinética de bilastina en niños, asumiendo la misma farmacodinámica descrita en adultos. La realización de ensayos de búsqueda de dosis en niños no siempre es ética o factible, sobre todo en edades tempranas. Es importante destacar que es en este último grupo donde la dosificación puede ser más inadecuada si no se tienen en cuenta los procesos de maduración. El modelo se utilizó para simular la evolución temporal de los niveles plasmáticos y los efectos del habón y la erupción tras varias dosis. Las simulaciones apoyaron la selección de 10 mg/día en niños de 2 a < 12 años.
La dosis se eligió basándose en una modelización previa que fue confirmada además por un estudio farmacocinético pediátrico que estableció que una dosis de 10 mg de bilastina en niños de 2 a < 12 años proporcionaba una exposición sistémica equivalente a una dosis de 20 mg en adultos . Se inscribieron niños y niñas de 2 a 11 años, con antecedentes documentados de rinoconjuntivitis alérgica o CU y con síntomas clínicos al inicio del estudio; tras el cribado, se aleatorizaron 509 sujetos. Se administró un comprimido oral dispersable de bilastina de 10 mg (n = 260) o un placebo (n = 249) una vez al día por la mañana en ayunas durante 12 semanas. La variable principal de análisis fue la proporción de niños de cada grupo de tratamiento sin eventos adversos emergentes del tratamiento (EAT) durante el curso del estudio. La evaluación de la somnolencia/sedación con el Cuestionario del Sueño Pediátrico (PSQ) fue una de las variables secundarias. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la incidencia de EAET o EAET relacionados en la población en general o por subgrupo de edad. La mayoría de los EAE relacionados fueron de intensidad leve a moderada. Las puntuaciones del PSQ para somnolencia/sedación disminuyeron ligeramente desde el inicio hasta la semana 12 tanto en el grupo de bilastina 10 mg como en el de placebo (Fig. 2). Las diferencias entre grupos no fueron estadísticamente significativas para la puntuación total o para las puntuaciones en los dominios individuales.
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Evaluación de la somnolencia/sedación desde el inicio (D0) hasta la semana 12 (W12) según las puntuaciones globales en los cuatro dominios del Cuestionario Pediátrico del Sueño: trastorno respiratorio relacionado con el sueño (TRS), somnolencia diurna, ronquidos y falta de atención
Relevancia del perfil no sedante para los niños
Se comprobó que la somnolencia diurna excesiva (SDE) y los problemas de aprendizaje, atención/hiperactividad y conducta asociados, en una muestra de población general de 1.500 niños, eran principalmente una manifestación de enfermedades concomitantes, incluida la alergia, y no sólo un resultado del sueño deficiente objetivo . De hecho, los síntomas de la alergia pueden tener efectos perjudiciales en las funciones cognitivas . El tratamiento de la urticaria, tal y como recomiendan las directrices actuales, tiene como objetivo el control duradero de los síntomas y el bienestar del paciente . En el caso de los niños, esto significa que se les debe ayudar a dormir cómodamente y a evitar la angustia de la enfermedad que puede comprometer el rendimiento escolar y la conducta.
El tratamiento de la urticaria en sí mismo no debe interferir con la vida cotidiana y el rendimiento escolar. Por ello, es muy importante que la UC sea tratada hasta el control continuo de los síntomas y que se utilice un antihistamínico no sedante en este grupo de edad. Los antihistamínicos de primera generación tienen grandes efectos sedantes y también los de segunda generación pueden repercutir negativamente en el estado de alerta y la atención. La bilastina tiene un riesgo muy bajo de inducir somnolencia, tal y como sugieren los datos farmacológicos, y lo demuestran los estudios clínicos tanto en adultos, como en niños, lo que hace que este fármaco sea un tratamiento adecuado para los niños que asisten a la escuela.
La somnolencia no debe ser inducida por el tratamiento ya que tiene efectos adversos significativos sobre el aprendizaje, el estado de ánimo y la calidad de vida . La relevancia de esta cuestión se ha investigado a fondo en una cohorte de niños italianos de primaria. Se detectó un empeoramiento significativo en el rendimiento en la tarea compleja desde media mañana, concomitantemente con el aumento de la somnolencia y se encontraron correlaciones significativas entre la somnolencia subjetiva y el rendimiento complejo en todos los puntos . Como se ha mencionado anteriormente, Calhoun et al. informaron de la asociación entre el SDE y el deterioro del aprendizaje, la atención/hiperactividad y los problemas de conducta, según los padres, en una muestra de población general de niños de 6 a 12 años. Los niños se sometieron a un polisomnograma de 9 horas, a pruebas neurocognitivas exhaustivas y a escalas de valoración de los padres. Los resultados sugirieron que el SDE afectaba a la capacidad de atención de los niños en edad escolar (por ejemplo, concentración, escucha y distracción) y al nivel de actividad (por ejemplo, exceso de actividad), y que este efecto era lo suficientemente grande como para ser detectado e informado por los padres. El 57% de los padres cuyos hijos tenían EDS informaron de problemas de aprendizaje, lo que sugiere que cuanto más dormidos estaban, mayor era el riesgo de tener dificultades de aprendizaje, tareas escolares incompletas y desorganizadas, bajas calificaciones y problemas con la lectura, la escritura y la aritmética. Esto coincidía con informes anteriores.
Además de los problemas de aprendizaje y de atención/hiperactividad, los problemas de conducta (por ejemplo, irritabilidad y agresividad) se asociaban con el SDE.
Por último, tanto la CU como su tratamiento podían inducir somnolencia, y este efecto interferiría con el aprendizaje y las actividades cognitivas. Basándose en los datos obtenidos en adultos, la bilastina ha sido autorizada para tratar a los niños con CU durante largos períodos para obtener el control de los síntomas. El excelente perfil de seguridad sugiere que también podría tener un impacto favorable en el rendimiento escolar, las actividades cognitivas y la conducta en los niños.